[Laitteen kokeilu, jota Yhdysvallat FDA ei ole hyväksynyt tai tyhjennä] (ASPIRE)

Mahdollinen, keskeinen, monikeskus kliininen tutkimus tehtiin 12 terveydenhuoltolaitoksessa (sairaalat ja klinikat) kahdessa maassa Afrikassa, Malawissa ja Nigeriassa; Tavoitteena validoida pyrkimyksen suorituskyky malarialaisten retinopatian (MR) havaitsemiseksi diagnosoidun aivojen malariapotilaiden verkkokalvon kuvissa. Kliininen arviointi suoritettiin 21 CFR -osassa 50, 56 ja 812 mukaisesti instituutioiden tarkastuslautakunnan (IRB) ja/tai riippumattoman eettisen komitean (IEC) hyväksynnän nojalla vastaavan instituutin tai kliinisen laitoksen sisäisen IRB: n tai IEC: n tarjoamat hyvän kliinisen käytännön (GCP) mukaisesti. Sisäiset IRB- tai IEC: t, jotka tarkistettiin tutkimussovellusta, ovat määritelmän mukaisia ​​21 CFR 812.3 (t) ja GCP: ssä. Kaikilta ilmoittautuneilta koehenkilöiltä saatiin tietoinen suostumus.

Tutkimus rekrytoi ja kuvasi n = 834 alle 21 -vuotiaita lasten potilaita aivojen malarian kliinisen diagnoosin kanssa (tarkoitettu kohdepopulaatio). Näistä 141 potilaskysymystä hylkäsivät joko ihmisen luokkalaiset (vertailustandardi) tai kuvanlaatuanalyysin (IQA) algoritmi, joka johtui potilaskysymyksessä riittämättömän kuvanlaadun vuoksi, tai heillä oli puuttuva aspire-tulos MR-havaitsemiseksi. MR-havaitsemisalgoritmin validointiin käytettiin jäljellä olevaa n = 693 potilaskysymystä, joilla oli riittävä kuvanlaatu.

Kliininen tutkimus perustui Yhdysvaltojen malarian vähäisen esiintyvyydestä johtuvien kliinisten tietojen ulkopuolisiin valtioiden (OUS) kliinisiin tietoihin (keskimäärin 2000 malariatapausta havaitaan vuodessa Yhdysvalloissa tai 0,0006% Yhdysvaltojen väestöstä diagnosoidaan malaria). Malaria ei ole endeeminen, eikä sitä tapahdu säännöllisesti tai levitä Yhdysvalloissa. CM: n ja malarian suurin esiintyvyys ja riski ovat Afrikan Saharan eteläpuolisella alueella. Yli 90% Afrikan malariatapauksista johtuu Plasmodium falciparum -loisesta, joka aiheuttaa CM: tä ja MR: tä; jolle Saharan eteläpuolisen Afrikan maiden kliiniset paikat ja tilat olivat sitoutuneet CM-potilaiden ilmoittautumiseen ja kliinisen validointitiedon keräämiseen. Tässä Yhdysvaltojen ulkopuolella suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa käytetty Aspire -ohjelmistosovellus on identtinen Yhdysvalloissa kehitetyn Aspire -ohjelmistosovelluksen kanssa.

Tutkimuksessa rekrytoitiin n = 834 lasten potilasta, joilla on kliinisesti diagnosoitu aivojen malaria. Tutkimuspopulaatio edusti aiottua väestöä tämän laitteen käyttöä varten. Kaikki rekrytoidut potilaat kuvattiin Vistaview -verkkokalvon kameralla, jota käyttivät käyttäjät, jotka olivat minimaalisesti ammattitaitoisia terveydenhuollon tarjoajia, kuten sairaanhoitajia tai lääketieteellisiä teknikkoja. Ennen kuin mahdolliset potilaspuoliset osallistujat rekrytoitiin ja kuvattiin Vistaview-kameran avulla, pyrki käyttäjille kertaluonteisen standardisoidun koulutusohjelman kuvien hankkimisesta, kuvantamisessa ja kuvan laadun parantamisessa, jos Aspire antoi riittämättömän kuvanlaadun tuloksen ja kuinka lähettää kuvia analysoitavaksi Aspire. Kaikille käyttäjille tehtiin sama standardisoitu koulutusohjelma Vistaview -kameran avulla riippumatta heidän koulutuspätevyydestään, kliinisestä kokemuksesta, kliinisestä ympäristöstä ja kliinisen ympäristön tyypistä. Käyttäjille ei annettu lisäkoulutusta tutkimuksen ajan.

Tutkimusväestö: Aspirin tavoite/tarkoitettu väestö on alle 21 -vuotiaita lasten väestöä, kliinisesti diagnosoitu aivojen malaria. Ilmoittautuminen suoritettiin peräkkäin kaikissa kliinisissä kohteissa. Tutkimustutkijat, paikalliset päätutkijat ja tutkimuskoordinaattorit koulutettiin noudattamaan GCP: tä ja tutkimusprotokollaa ja olivat sitoutuneet suorittamaan tutkimusta vastaavasti, vaikka kirjallisia sitoumuksia ei saatu.

Demografiset tiedot: Tutkimuksen tavoitteena on kerätä tietoja, jotka kattavat sukupuolen, rodun ja etnisyyden jakautumisen osakkeilta, jotka täyttävät osallistamiskriteerit.

Ilmoittautuminen ja tietoinen suostumus: Koehenkilöt ilmoittautuivat CM: n diagnoosiin. Jos potilaat täyttivät sisällyttämiskriteerit, potilaan vanhempia tai huoltajaa otettiin yhteyttä tutkimukseen liittyviä tietoja. Jos vanhemmat/huoltajat suostuivat osallistumaan, klinikan henkilöstö seurasi ja sai tietoisen suostumuksen. Aiheenäytteitä ei tehty henkilöiden ilmoittautumiseksi kliiniseen tutkimukseen. Siten ilmoittautuminen tehtiin peräkkäisessä järjestyksessä, koska koehenkilöt, joilla kliinisesti diagnosoitiin CM, tunnistettiin ja suostumus saatiin. Koehenkilöille ei annettu kannustimia tutkimuksen osallistumista varten, paitsi kuljetus tarpeen mukaan.

Protokollan/tutkimuksen suunnittelun kuvaus: Tämä kliininen tutkimus on suunniteltu keräämään tietoja Aspirin turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi kliiniseen vertailustandardiin verrattuna. Tähän tutkimukseen rekrytoitiin yhteensä 834 koehenkilöä, joilla oli kliinisesti CM. Nämä koehenkilöt ilmoittautuivat 12 kliinisen alueen läpi. Tutkimusmenettely oli seuraava:

1. Pupillin valovaste tarkistetaan ja sitten oppilaat laajennetaan 0,5 -prosenttisella trooppikamidilla tai 10 -prosenttisella fenyylefriinillä.
2. Koulutettu käyttäjä (Imager) kaappaa verkkokalvon kuvat VistaView -kameralla (vähintään 8 kuvaa silmää kohti: Suositellaan 4 optisen levyn keskitettyä, 4 makulaa ja 2 perifeeristä verkkokalvon valokuvaa).
3. Vistaview -kameran kaappaamat verkkokalvon kuvat lähetetään älypuhelinten tallennuskansioon automaattisesti.
4. Aspire -sovellus käyttää tallennettuja verkkokalvon kuvia ja analysoi niitä kuvanlaatua varten Aspire Analysis -ohjelmiston avulla. Ohjelmisto joko hyväksyy tai hylkää jokaisen kuvan vastaavasti riittävän tai riittämättömän kuvanlaadun perusteella. Älypuhelimen graafinen näyttö näkyy käyttäjälle, joka näyttää kaapatun kuvan ja onko se hyväksytty (läpäissyt kuvanlaatuanalyysi) vai hylätään (epäonnistunut kuvanlaatuanalyysi).
5. Käyttäjä ottaa ylimääräisiä verkkokalvon kuvia, jos pyrkii tunnistamaan, että riittävästi riittäviä laadukkaita kuvia ei ole käytettävissä käsittelyyn, ja lähettää ne sitten uudelleen Aspirin käsittelyyn.
6. Kun on saatavana riittävä määrä riittäviä laadukkaita verkkokalvon kuvia, kuvat analysoidaan malarialaisen retinopatian (MR) havaitsemiseksi Aspire -analyysiohjelmistolla.
7. Verkkokalvon kuvien analyysi kuvanlaatua ja MR -havaitsemista varten on täysin automaattinen eikä vaadi käyttäjän manuaalisia tuloja tai interventioita.

Vertailutandardi: Kansainvälisesti tunnustetun luokitusjärjestelmän käyttäminen, jonka on kehittänyt malarialainen retinopatian luokituskonsensusryhmä Liverpoolin yliopistossa (UOL), Iso -Britannia; Verkkokalvon kuvat tarkistettiin itsenäisesti ja luokiteltiin malarialaisten retinopatian vaurioiden, kuten verkkokalvon valkaisun ja verenvuotojen, esiintymisen määrittämiseksi sekä verkkokalvon kuvien laadun. Jokaiselle osallistuvalle aiheesta kolmen kokeneen ja validoituneen luokan luokittelivat verkkokalvon kuvat itsenäisesti. Ensinnäkin kaksi silmälääkäriä luokittelivat kuvat, ja kahden riippumattoman luokan merkittävien erojen tapauksessa kolmas silmälääkäri ratkaisi luokat itsenäisesti. Silmälääkärit osoittavat yli 15 vuoden kokemuksen aivojen malariapotilaiden kanssa ja/tai malarialaisten retinopatian vaurioiden luokittelusta ja seulonnasta, ja he kaikki saivat koulutuskurssin malarialaisten retinopatian luokittelukäyttöön tarkoitetun herra -luokituspöytäkirjan luokittelusta, jonka kehittää malarialaiset retinopathy Grading Consensus -ryhmät. Koko tutkimuksen ajan luokkalaiset ja tutkimushenkilöstö naamioitiin potilaan historiaan, pyrkimysalgoritmikoulutukseen ja/tai pyrkimysalgoritmien tuotoksiin/tuloksiin. Verkkokalvon kuvien luokittelua validoiduilla oftalmisilla luokkalaisilla käytettiin kliinisenä vertailustandardina malariaalisen retinopatian esiintymisen havaitsemiseksi, joka perustuu Yhdysvaltain FDA: n vertailustandardin määritelmään "parhaaksi käytettävissä olevaksi" -menetelmänä kohdetilan läsnäolon tai puuttumisen määrittämiseksi, joka on hyväksyttävä lääketieteellisessä, laboratoriossa ja sääntelyyhteisössä. Kunkin kohteen vertailustandardi luokiteltiin seuraavasti:

• Positiiviset, jos verkkokalvon valkaisua ja/tai verenvuotoja havaittiin (MR havaittiin)
• Negatiivinen, jos verkkokalvon valkaisua ja verenvuotoja ei havaittu (MR: tä ei havaittu)
• Hallittamaton, jos kuvanlaatu oli riittämätön/kyseenalainen luokan MR: lle (riittämätön valokuvien laatu)

Tutkimushypoteesi: Tutkimuksen tutkijoiden tavoitteena on osoittaa aspirin MR -havaitsemis suorituskyky validointitietojoukkoon, joka on kerätty kliinisesti diagnosoitujen CM -potilaiden peräkkäin ilmoittautumisella malarialaisella retinopatialla tai ilman sitä. Noin 61% CM-diagnosoiduista potilaista osoittaa CM: n ilmenemistä verkkokalvossa verkkokalvon vaurioiden muodossa, jota kutsutaan malariaaliseksi retinopatiaksi (MR). Jäljellä olevilla 39%: lla cm-diagnosoiduista potilaista ei välttämättä ole MR. Joten MR: n esiintyvyys CM-diagnosoiduilla potilailla on 61%. Tutkimuksen hypoteesi on, että MR: n havaitsemisen herkkyys ja spesifisyys Aspirin MR-havaitsemisohjelmistolla ei ole etusijalla kuin kliininen vertailustandardi, joka määritellään verkkokalvon kuvien lukemiseksi MR-havaitsemiseksi oftalmisten asiantuntijoiden, kuten oftalmologien, havaitsemiseksi.

Tilastollinen teho- ja näytteen koon laskenta: Jotta voitaisiin todeta, että Aspirin ohjelmistopohjainen testi ei ole haitallinen kuin standarditesti (silmälääkärin kuvien lukeminen), joiden herkkyys on 89% ja spesifisyys 87%; Tutkijat vaativat vähimmäismäärän sairauspositiivisia (MR-positiivisia) "tapauksia" 366 ja vähimmäismäärä sairausnegatiivisia (MR-negatiivisia) "kontrolleja" 234. Tutkijat vaativat yhteensä 600 cm: n diagnosoidun potilaan vähimmäiskoko ehdotetun Aspire-testin validoimiseksi. Aspirin vähimmäisvaatimukset suoritustavoitteet/kynnysarvot määritetään 82%: lla herkkyyden ja 80%: n spesifisyyden suhteen, mikä heijastaa vaatimusta todistaa, että Aspirin ohjelmistopohjainen testi ei ole entistä vakiokoetta (7%: n ei-ala-arvoisuusmarginaalilla), ja perustuu odotettuihin ilmoittautumislukuihin ja ennakkotutkimuksiin ja ennakkoluulotuksiin.

Tutkijat ehdottavat Aspire-ohjelmistopohjaisen testien suorituskyvyn validointia MR-positiivisten ja MR-negatiivisten potilaiden näytteelle ja tarkista, onko tuloksena oleva herkkyys/spesifisyys eron marginaalissa. Varmennuksen jälkeen voidaan päätellä, että ohjelmistopohjainen testi (Aspire) ei ole haittapuolinen kuin standarditesti 7%: n ei-ala-arvoisuuden marginaalissa.

Aspire-prosessointi: Aspire-ohjelmisto käsittelee kaikki kuvat kunkin potilaskotelon. Aspirin kuvanlaatuanalyysin (IQA) protokollan mukaan IQA -algoritmi käsittelee kutakin kuvaa määrittääkseen kuvan todennäköisyyspisteet riittävän laadun. Jos kuvan todetaan olevan riittämätön laatu, se hylätään jatkokäsittelystä malarialaisten retinopatian havaitsemiseksi. MR-havaitsemista koskeva algoritmi vaatii vähintään neljä kuvaa, joilla on kliinisesti hyväksyttävä/riittävä laatu potilaskotelon käsittelyn loppuun saattamiseksi. Jos IQA-algoritmi ei löydä ainakin neljää riittävän laadun kuvaa potilaskysymyksessä, niin tapaus hylätään malarialaisen retinopatian (MR) havaitsemisen käsittelystä, kunnes lisäkuvat otetaan ja toimitetaan käsittelyä varten.

MR -havaitsemisalgoritmi käyttää riittävää laatutapausta MR: n havaitsemisen todennäköisyyden määrittämiseksi yhdistämällä yksittäiset MR -todennäköisyyspisteet kaikista potilaalle saatujen riittävien laatukuvien. Jokaisen kliinisesti diagnosoidun CM-potilaan tulos on joko "havaittu malarialainen retinopatia", "malarialaisen retinopatia ei havaittu" tai "riittämätön valokuvanlaatu", kun riittävän laadun kuvia ei ole. Kunkin potilaan Aspire -tuloksia verrataan kliiniseen vertailustandardiin.

Tutkimustiedot: Tutkimus rekrytoi ja kuvasi n = 834 potilasta, joilla oli aivojen malarian kliininen diagnoosi, ja se oli toisiaan poissulkevia potilastiedoista, joita aiemmin käytettiin aspire -algoritmin kouluttamiseen. 834 potilaskotelosta 141 tapausta hylättiin joko riittämättömän kuvanlaadun vuoksi potilaskoteloissa, jotka ovat määrittäneet ihmisen luokkalaiset (33) tai IQA-algoritmi (63), tai tapauksesta puuttui aspire-lähtö MR-havaitsemiseen (45). MR -havaitsemisalgoritmin validointiin käytettiin n = 693 potilaiden riittävää laadukasta verkkokalvon kuvatietoja. Nämä validointitiedot sisälsivät 394 MR-positiivista potilasta ja 299 MR-negatiivista potilasta kliinisen vertailustandardin mukaan. MR: n esiintyvyys riittämättömässä laatutiedossa (määritetty IQA -algoritmilla) oli 61%ihmisen luokkalaisten määrittämään kliiniseen vertailustandardiin.