[Prova del dispositivo che non è approvato o cancellato dalla FDA degli Stati Uniti] (ASPIRE)

Uno studio clinico multicentrico prospettico, fondamentale, è stato condotto presso 12 impianti sanitari (ospedali e cliniche) in due paesi in Africa, Malawi e Nigeria; Con l'obiettivo di convalidare le prestazioni di Aspire nel rilevare la retinopatia malariale (MR) nelle immagini della retina dei pazienti con malaria cerebrale diagnosticata (CM). La valutazione clinica è stata condotta in conformità con 21 parti CFR 50, 56 e 812, ai sensi dell'approvazione del comitato di revisione istituzionale (IRB) e/o del comitato etico indipendente (IEC) fornito da un IRB interno o IEC della rispettiva istituzione o struttura clinica e in conformità con una buona pratica clinica (GCP). L'IRB interno o IEC che ha esaminato l'applicazione di studio sono conformi alla definizione in 21 CFR 812.3 (t) e GCP. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti iscritti.

Lo studio ha reclutato e imaged N = 834 pazienti pediatrici al di sotto dei 21 anni di età con diagnosi clinica di malaria cerebrale (popolazione target prevista). Di questi, 141 casi di pazienti sono stati respinti da algoritmo di analisi dell'analisi della qualità dell'immagine (IQA) a causa della qualità dell'immagine inadeguata nel caso del paziente o avevano un output di aspiri mancanti per il rilevamento MR. Rimanendo N = 693 Case pazienti con un'adeguata qualità dell'immagine sono stati utilizzati per la convalida dell'algoritmo di rilevamento MR.

Lo studio clinico si basava su dati clinici degli stati fuori unità (OUS) a causa della minuscolo prevalenza della malaria negli Stati Uniti (in media, 2000 casi di malaria vengono rilevati all'anno negli Stati Uniti, ovvero lo 0,0006% della popolazione statunitense viene diagnosticato una malaria). La malaria non è endemica e non si verifica regolarmente o si diffonde negli Stati Uniti. La più grande prevalenza e rischio di CM e malaria si trova nella regione sub-sahariana dell'Africa. Oltre il 90% dei casi di malaria in Africa sono dovuti al parassita di Plasmodium falciparum, che causa CM e MR; per i quali i siti e le strutture clinici nei paesi dell'Africa sub-sahariana erano impegnati ad arruolare i pazienti CM e raccogliere dati di validazione clinica. L'applicazione del software Aspire utilizzata in questo studio clinico condotto al di fuori degli Stati Uniti è identica all'applicazione del software Aspire sviluppato negli Stati Uniti.

Lo studio ha reclutato N = 834 pazienti pediatrici con diagnosi clinicamente con malaria cerebrale. La popolazione dello studio rappresentava la popolazione prevista per l'uso di questo dispositivo. Tutti i pazienti reclutati sono stati ripresi con la telecamera retinica di Vistaview gestita dagli utenti che erano operatori sanitari minimamente qualificati come infermieri o tecnici medici. Prima che qualsiasi participante del paziente fosse reclutato e imaged usando la fotocamera di Vistaview, Aspire Users ha subito un programma di allenamento standardizzato una tantum su come acquisire immagini, su come rilevare l'imaging e migliorare la qualità dell'immagine se Aspire ha dato un risultato inadeguato della qualità delle immagini e su come inviare immagini per l'analisi per Aspire. Tutti gli utenti hanno subito lo stesso programma di formazione standardizzato utilizzando la fotocamera Vistaview, indipendentemente dalle qualifiche educative, dall'esperienza clinica, dall'ambiente clinico e dal tipo di impostazione clinica. Non è stata fornita alcuna formazione aggiuntiva agli utenti per la durata dello studio.

Popolazione dello studio: la popolazione target/prevista per Aspire è la popolazione pediatrica di età inferiore ai 21 anni, con diagnosi clinicamente con malaria cerebrale. L'iscrizione è stata condotta in sequenza in tutti i siti clinici. Gli investigatori dello studio, gli investigatori principali locali e i coordinatori dello studio sono stati addestrati per conformarsi al GCP e al protocollo di studio e sono stati impegnati a condurre lo studio di conseguenza, sebbene non siano stati ottenuti impegni scritti.

DEMOGRAFIMI: lo studio mira a raccogliere dati che abbracciano la distribuzione di genere, razza e etnia da soggetti che soddisfano i criteri di inclusione.

Iscrizione e consenso informato: i soggetti sono stati iscritti al momento della diagnosi di CM. Se i pazienti soddisfacevano i criteri di inclusione, i genitori o il tutore del paziente sono stati avvicinati con informazioni riguardanti lo studio. Se i genitori/tutori hanno accettato di partecipare, il personale della clinica ha seguito e ottenuto il consenso informato. Non è stato fatto alcun campionamento in materia per iscrivere soggetti allo studio clinico. Pertanto, l'iscrizione è stata effettuata in ordine consecutivo poiché sono stati identificati i soggetti clinicamente diagnosticati con CM ed è stato ottenuto il consenso. Non sono stati forniti incentivi ai soggetti per la partecipazione allo studio, tranne il trasporto secondo necessità.

Descrizione della progettazione del protocollo/studio: questo studio clinico è progettato per raccogliere dati per stabilire la sicurezza e l'efficacia di Aspire rispetto allo standard di riferimento clinico. Un totale di 834 soggetti con diagnosi clinicamente con CM sono stati reclutati per partecipare a questo studio. Questi soggetti sono stati iscritti attraverso 12 siti clinici. La procedura di studio era la seguente:

1. La risposta alla luce pupillare viene verificata e quindi le pupille sono dilatate con tropicamide allo 0,5% o fenilefrina al 10%.
2. Un utente addestrato (Imager) cattura immagini retiniche utilizzando la fotocamera Vistaview (almeno 8 foto per occhio: consigliato come 4 disco ottici centrati, 4 macula centrate e 2 foto retiniche periferiche).
3. Le immagini della retina catturate dalla fotocamera Vistaview vengono trasmesse automaticamente a una cartella di archiviazione per smartphone.
4. L'applicazione Aspire accede alle immagini della retina memorizzata e le analizza per la qualità dell'immagine utilizzando il software di analisi Aspire. Il software accetta o rifiuta ogni immagine in base a una qualità dell'immagine adeguata o inadeguata, rispettivamente. Un display grafico sullo smartphone viene mostrato all'utente che visualizza l'immagine catturata e se è stata accettata (analisi della qualità dell'immagine passata) o respinto (analisi della qualità dell'immagine non riuscita).
5. L'utente prende ulteriori immagini della retina se Aspire identifica che non è disponibile un numero sufficiente di immagini di qualità adeguate per l'elaborazione, quindi le presenta nuovamente per l'elaborazione di Aspire.
6. Una volta che è disponibile un numero sufficiente di immagini di retiniche di qualità adeguate, le immagini vengono analizzate per il rilevamento della retinopatia malariale (MR) mediante software di analisi Aspire.
7. L'analisi delle immagini della retina per la qualità dell'immagine e il rilevamento MR è completamente automatica e non richiede input manuali o interventi da parte dell'utente.

Standard di riferimento: utilizzando un sistema di classificazione riconosciuto a livello internazionale sviluppato dal gruppo di consenso della retinopatia malariale presso l'Università di Liverpool (UOL), Regno Unito; Le immagini della retina sono state riviste e classificate in modo indipendente per determinare la presenza di lesioni della retinopatia malariale come lo sbiancamento della retina ed emorragie e la qualità delle immagini della retina. Per ogni soggetto partecipante, le immagini della retina sono state classificate indipendentemente da tre elevatori esperti e validati. Innanzitutto, due oftalmologi hanno valutato le immagini e in caso di differenze significative nei due gradi indipendenti, il terzo oftalmologo ha giudicato indipendentemente i voti. Gli oftalmologi dimostrano oltre 15 anni di esperienza nel lavoro con i pazienti con malaria cerebrale e/o nella classificazione e screening per le lesioni della retinopatia malariale, e tutti hanno ricevuto un corso di formazione nella classificazione della retinopatia malariale, secondo il protocollo di classificazione MR sviluppato dalla retinopatia malaria di retinopatia da retinopatia da retinopatia da retinopatia. Nel corso dello studio, il personale dei livelli e dello studio sono stati mascherati dalla storia del paziente, dall'allenamento dell'algoritmo aspirato e/o dall'algoritmo di aspirazione. La classificazione delle immagini retiniche da parte di elevatori oftalmici validati è stata utilizzata come standard di riferimento clinico per rilevare la presenza di retinopatia malariale, in base alla definizione di standard di riferimento da parte della FDA degli Stati Uniti come metodo "migliore disponibile" per stabilire la presenza o l'assenza della condizione target, che è accettabile all'interno della comunità medica, laboratorio e regolatrice. Lo standard di riferimento per ciascun soggetto è stato classificato come:

• Positivi, se sono stati rilevati lo sbiancamento della retina e/o le emorragie (MR rilevata)
• Negativo, se lo sbiancamento della retina e le emorragie non sono state rilevate (MR non rilevato)
• Impossibile, se la qualità dell'immagine era inadeguata/discutibile per classificare MR (qualità fotografica inadeguata)

Ipotesi dello studio: gli investigatori dello studio mirano a dimostrare le prestazioni di rilevamento della RM di Aspire su un set di dati di validazione raccolto con iscrizione sequenziale di pazienti con CM con diagnosi clinica, con o senza retinopatia malariale. Circa il 61% dei pazienti diagnosticati CM mostra manifestazione di CM in retina, sotto forma di lesioni retiniche, chiamate retinopatia malariale (MR). Il restante 39% dei pazienti diagnosticati CM non può presentare MR. Quindi, la prevalenza di MR nei pazienti diagnosticati CM è del 61%. L'ipotesi dello studio è che la sensibilità e la specificità del rilevamento di MR utilizzando il software di rilevamento MR di Aspire non è inferiore allo standard di riferimento clinico, che è definito come la lettura di immagini retiniche per il rilevamento MR da parte di specialisti oftalmici come gli oftalmologi.

Calcolo statistico di potenza e dimensione del campione: stabilire che il test basato su software di Aspire non è inferiore al test standard (lettura delle immagini di Oftalmologo) che presenta sensibilità dell'89% e specificità dell'87%; Gli investigatori richiedono un numero minimo di "casi" positivi (MR-positivi) di 366 e il numero minimo di "controlli" negativi (MR-negativi) di 234. In totale, i ricercatori richiedono una dimensione minima del campione di 600 cm diagnosticati per convalidare il test di Aspire proposto. Gli obiettivi/soglie di prestazione minimi richiesti di Aspire sono definiti all'82% per la sensibilità e l'80% per la specificità, riflettendo il requisito per dimostrare che il test basato su software di Aspire è non inferiore al test standard (con un margine di non-inferiorità del 7%) e basato su numeri di iscrizione anticipati e requisiti regolamentari presenti.

Gli investigatori propongono di convalidare le prestazioni di test basate sul software di Aspire sul campione di pazienti MR-positivi e negativi MR e verificano se la sensibilità/specificità risultante è nel margine della differenza. Al momento della verifica, si può concludere che il test basato sul software (Aspire) non è inferiore al test standard entro un margine di non inferiorità del 7%.

Elaborazione di Aspira: tutte le immagini per ciascun caso del paziente vengono elaborate dal software Aspire. Secondo il protocollo di analisi della qualità dell'immagine (IQA) di Aspire, ogni immagine viene elaborata dall'algoritmo IQA per determinare un punteggio di probabilità affinché l'immagine abbia una qualità adeguata. Se l'immagine risulta essere di qualità inadeguata, viene respinta da un'ulteriore elaborazione per il rilevamento della retinopatia malariale. L'algoritmo per il rilevamento MR richiede almeno quattro immagini con qualità clinicamente accettabile/adeguata per completare l'elaborazione di un caso del paziente. Se l'algoritmo IQA non trova almeno quattro immagini di qualità adeguata in un caso del paziente, il caso viene respinto dall'elaborazione per il rilevamento della retinopatia malariale (MR), fino a quando non vengono acquisite e presentate ulteriori immagini per l'elaborazione.

L'algoritmo di rilevamento MR utilizza il caso di qualità adeguato per determinare la probabilità di rilevare MR combinando i singoli punteggi di probabilità MR di tutte le immagini di qualità adeguate ottenute dal paziente. Il risultato per ciascun paziente CM con diagnosi clinica è o "retinopatia malariale rilevata", "retinopatia malariale non rilevata" o "qualità fotografica inadeguata" quando non sono presenti immagini di qualità adeguata. I risultati di Aspira per ciascun paziente vengono confrontati con lo standard di riferimento clinico.

Dati di studio: lo studio ha reclutato e imaged n = 834 pazienti con diagnosi clinica di malaria cerebrale ed è stato a vicenda esclusiva dai dati dei pazienti precedentemente utilizzati per la formazione dell'algoritmo aspire. Su 834 casi di pazienti, 141 casi sono stati respinti a causa della qualità dell'immagine inadeguata nei casi dei pazienti determinati dai livelli umani (33) o algoritmo IQA (63), o il caso aveva un aspirazione mancante per la rilevazione MR (45). I dati dell'immagine della retina di qualità adeguati di n = 693 pazienti sono stati utilizzati per convalidare l'algoritmo di rilevamento MR. Questi dati di validazione includevano 394 pazienti positivi per MR e 299 pazienti MR-negativi, secondo lo standard di riferimento clinico. La prevalenza di MR in dati di qualità inadeguati (determinati dall'algoritmo IQA) era del 61%, rispetto allo standard di riferimento clinico determinato dai selezionatori umani.