[Essai de dispositif qui n'est pas approuvé ou effacé par la FDA américaine] (ASPIRE)

Une étude clinique prospective et pivot et multicentrique a été menée dans 12 établissements de santé (hôpitaux et cliniques) dans deux pays d'Afrique, du Malawi et du Nigéria; dans le but de valider les performances d'Aspire dans la détection de la rétinopathie du paludisme (MR) dans les images rétiniennes des patients diagnostiqués du paludisme cérébral (CM). L'évaluation clinique a été menée conformément à 21 CFR Parts 50, 56 et 812, dans le cadre de l'approbation du comité d'examen institutionnel (IRB) et / ou du comité d'éthique indépendante (CEI) fournie par une CISR interne ou IEC de l'institution respective ou de l'installation clinique, et conformément à une bonne pratique clinique (GCP). L'IRB interne ou les IEC qui ont examiné la demande d'étude sont conformes à la définition du 21 CFR 812.3 (t) et GCP. Un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets inscrits.

L'étude a recruté et imaginé N = 834 patients pédiatriques de moins de 21 ans avec un diagnostic clinique du paludisme cérébral (population cible prévue). Parmi ceux-ci, 141 cas de patient ont été rejetés soit par des élèves humains (norme de référence), soit par l'algorithme d'analyse de la qualité d'image (IQA) en raison d'une qualité d'image inadéquate dans le cas du patient, soit une sortie Aspire manquante pour la détection de MR. N = 693 cas de patients avec une qualité d'image adéquate ont été utilisés pour la validation de l'algorithme de détection RM.

L'étude clinique s'est appuyée sur les données cliniques extérieures des États (OU) en raison de la prévalence minuscule du paludisme aux États-Unis (en moyenne, 2000 cas de paludisme sont détectés par an aux États-Unis, ou 0,0006% de la population américaine est diagnostiquée avec le paludisme). Le paludisme n'est pas endémique et ne se produit pas ou ne se propage pas régulièrement aux États-Unis. La plus grande prévalence et risque de CM et de paludisme se trouvent dans la région subsaharienne de l'Afrique. Plus de 90% des cas de paludisme en Afrique sont dus au parasite de Plasmodium falciparum, qui provoque CM et MR; pour lesquels les sites et installations cliniques des pays africains subsahariens étaient engagés pour recruter des patients CM et collecter des données de validation clinique. L'application logicielle Aspire utilisée dans cette étude clinique menée en dehors des États-Unis est identique à l'application logicielle Aspire développée aux États-Unis.

L'étude a recruté N = 834 patients pédiatriques diagnostiqués cliniquement avec un paludisme cérébral. La population d'étude représentait la population prévue pour l'utilisation de cet appareil. Tous les patients recrutés ont été imagés avec une caméra rétinienne Vistaview exploitée par les utilisateurs qui étaient des prestataires de soins de santé peu qualifiés tels que les infirmières ou les techniciens médicaux. Avant que tout patient-participant ne soit recruté et imaginé à l'aide de la caméra Vistaview, les utilisateurs d'Aspire ont subi un programme de formation standardisé unique sur la façon d'acquérir des images, comment réattacher l'imagerie et améliorer la qualité de l'image si Aspire a donné un résultat de qualité d'image inadéquat, et comment soumettre des images pour analyse pour aspirer. Tous les utilisateurs ont subi le même programme de formation standardisé à l'aide de la caméra Vistaview, indépendamment de leurs qualifications éducatives, de leur expérience clinique, de leur environnement clinique et du type de cadre clinique. Aucune formation supplémentaire n'a été dispensée aux utilisateurs pendant la durée de l'étude.

Population d'étude: La population cible / prévue pour Aspire est la population pédiatrique de moins de 21 ans, diagnostiquée cliniquement avec un paludisme cérébral. L'inscription a été effectuée séquentiellement sur tous les sites cliniques. Les chercheurs de l'étude, les chercheurs principaux locaux et les coordinateurs de l'étude ont été formés pour se conformer au GCP et au protocole d'étude et se sont engagés à mener l'étude en conséquence, bien qu'aucun engagement écrit n'ait été obtenu.

Démographie: L'étude vise à collecter des données qui couvrent la distribution du sexe, de la race et de l'ethnicité à partir de sujets qui répondent aux critères d'inclusion.

Inscription et consentement éclairé: les sujets ont été inscrits au moment du diagnostic de CM. Si les patients répondaient aux critères d'inclusion, les parents ou le tuteur du patient ont été approchés avec des informations concernant l'étude. Si les parents / tuteurs ont accepté de participer, le personnel de la clinique a suivi et a obtenu son consentement éclairé. Aucun échantillonnage de sujets n'a été effectué pour inscrire des sujets dans l'étude clinique. Ainsi, l'inscription a été effectuée dans un ordre consécutif, car les sujets diagnostiqués cliniquement avec CM ont été identifiés et le consentement a été obtenu. Aucune incitation n'a été fournie aux sujets pour la participation à l'étude, à l'exception du transport au besoin.

Description de la conception du protocole / de l'étude: Cette étude clinique est conçue pour collecter des données pour établir la sécurité et l'efficacité d'Aspire par rapport à la norme de référence clinique. Au total, 834 sujets diagnostiqués cliniquement avec CM ont été recrutés pour participer à cette étude. Ces sujets ont été inscrits sur 12 sites cliniques. La procédure d'étude était la suivante:

1. La réponse de la lumière pupillaire est vérifiée, puis les pupilles sont dilatées avec 0,5% de tropicamide ou 10% de phényléphrine.
2. Un utilisateur qualifié (imageur) capture des images rétiniennes à l'aide de la caméra Vistaview (au moins 8 photos par œil: recommandée comme 4 disques optiques centrés sur le disque, 4 macula et 2 photos rétiniennes périphériques).
3. Les images rétiniennes capturées par l'appareil photo Vistaview sont transmises automatiquement à un dossier de stockage de smartphone.
4. L'application Aspire accède aux images rétiniennes stockées et les analyse pour la qualité d'image à l'aide du logiciel d'analyse Aspire. Le logiciel accepte ou rejette chaque image en fonction de la qualité d'image adéquate ou inadéquate, respectivement. Un affichage graphique sur le smartphone est illustré à l'utilisateur qui affiche l'image capturée et si elle a été acceptée (analyse de la qualité d'image passée) ou rejetée (analyse de la qualité d'image échouée).
5. L'utilisateur prend des images rétiniennes supplémentaires si Aspire identifie qu'un nombre suffisant d'images de qualité adéquate n'est pas disponible pour le traitement, puis les soumet à nouveau pour le traitement d'Aspire.
6. Une fois qu'un nombre suffisant d'images rétiniennes de qualité adéquate est disponible, les images sont analysées pour la détection de la rétinopathie paludéenne (MR) par le logiciel d'analyse Aspire.
7. L'analyse des images rétiniennes pour la qualité de l'image et la détection MR est entièrement automatique et ne nécessite pas d'entrées manuelles ou d'intervention de l'utilisateur.

Norme de référence: en utilisant un système de classement reconnu internationalement développé par le groupe de consensus de classement de la rétinopathie paludéenne à l'Université de Liverpool (UOL), Royaume-Uni; Les images rétiniennes ont été examinées et classées indépendamment pour déterminer la présence de lésions de rétinopathie paludées telles que le blanchiment rétinien et les hémorragies, et la qualité des images rétiniennes. Pour chaque sujet participant, les images rétiniennes ont été classées indépendamment de trois élèves expérimentés et validés. Premièrement, deux ophtalmologistes ont classé les images et, en cas de différences significatives dans les deux gradations indépendantes, le troisième ophtalmologiste a jugé indépendamment les notes. The ophthalmologists demonstrate over 15 years of experience in working with cerebral malaria patients and/or in grading and screening for malarial retinopathy lesions, and all of them received a training course in the grading of malarial retinopathy as per the MR grading protocol developed by the Malarial Retinopathy grading consensus group at the University of Liverpool (UoL), United Kingdom. Tout au long de l'étude, les élèves et le personnel de l'étude ont été masqués sur les antécédents du patient, la formation d'algorithme Aspire et / ou les sorties / résultats d'algorithme d'aspire. Le classement des images rétiniennes par des élèves ophtalmiques validés a été utilisé comme norme de référence clinique pour détecter la présence de rétinopathie paludéenne, basée sur la définition de la norme de référence par la FDA américaine comme la méthode "la meilleure disponible" pour établir la présence ou l'absence de la condition cible, qui est acceptable dans le cadre du médical, du laboratoire et de la communauté réglementaire. La norme de référence pour chaque sujet a été classée comme:

• Positif, si le blanchiment rétinien et / ou les hémorragies ont été détectés (MR détecté)
• Négatif, si le blanchiment rétinien et les hémorragies n'ont pas été détectés (MR non détecté)
• INCRADABLE, si la qualité de l'image était inadéquate / discutable à la MR (qualité photo inadéquate)

Hypothèse de l'étude: Les chercheurs de l'étude visent à démontrer les performances de détection de RM d'Aspire sur un ensemble de données de validation collecté avec une inscription séquentielle des patients CM diagnostiqués cliniquement, avec ou sans rétinopathie paludéenne. Environ 61% des patients diagnostiqués par la CM présentent une manifestation de CM dans la rétine, sous forme de lésions rétiniennes, appelée rétinopathie paludéenne (MR). Les 39% restants des patients diagnostiqués CM peuvent ne pas présenter de MR. Ainsi, la prévalence de la RM chez les patients diagnostiqués par CM est de 61%. L'hypothèse d'étude est que la sensibilité et la spécificité de la détection de MR en utilisant le logiciel de détection MR d'Aspire sont non inférieures à la norme de référence clinique, qui est définie comme la lecture d'images rétiniennes pour la détection de RM par des spécialistes ophtalmiques tels que les ophtalmologistes.

Calcul de la puissance statistique et de la taille de l'échantillon: Pour établir que le test logiciel d'Aspire n'est pas inférieur au test standard (lecture d'images par l'ophtalmologiste) qui présente une sensibilité de 89% et une spécificité de 87%; Les enquêteurs ont besoin d'un nombre minimum de «cas» de la maladie (MR positifs) de 366, et un nombre minimum de «contrôles» de la maladie négatifs (MR-négatif) de 234. Au total, les enquêteurs ont besoin d'une taille d'échantillon minimale de 600 cm de patients diagnostiqués pour valider le test Aspire proposé. Les objectifs / seuils de performance minimaux d'Aspire sont définis à 82% pour la sensibilité et 80% pour la spécificité, reflétant l'exigence de prouver que le test logiciel d'Aspire n'est pas inférieur au test standard (avec une marge de non-inférieure de 7%), et basée sur des numéros d'enrôlement anticipés et des exigences de réglementation préspécifiées.

Les enquêteurs proposent de valider les performances de test logicielle d'Aspire sur l'échantillon des patients MR positifs et MR-négatifs et de vérifier si la sensibilité / spécificité résultante est dans la marge de différence. Lors de la vérification, on peut conclure que le test logiciel (ASPIRE) n'est pas inférieur au test standard dans une marge de non-infériorité de 7%.

Traitement Aspire: toutes les images pour chaque cas de patient sont traitées par un logiciel Aspire. Selon le protocole d'analyse de la qualité d'image d'Aspire (IQA), chaque image est traitée par l'algorithme IQA pour déterminer un score de probabilité pour que l'image ait une qualité adéquate. Si l'image est une qualité inadéquate, elle est rejetée d'un traitement ultérieur pour la détection de la rétinopathie paludéenne. L'algorithme pour la détection de MR nécessite au moins quatre images avec une qualité cliniquement acceptable / adéquate pour terminer le traitement d'un cas patient. Si l'algorithme IQA ne trouve pas au moins quatre images de qualité adéquate dans un cas patient, le cas est rejeté du traitement de la détection de rétinopathie paludéenne (MR), jusqu'à ce que des images supplémentaires soient capturées et soumises pour traitement.

L'algorithme de détection MR utilise le cas de qualité adéquat pour déterminer la probabilité de détection de la RM en combinant des scores de probabilité de MR individuels de toutes les images de qualité adéquates obtenues auprès du patient. Le résultat pour chaque patient CM diagnostiqué cliniquement est soit «rétinopathie du paludisme détecté», «rétinopathie paludéenne non détectée», soit «qualité photo inadéquate» lorsque des images de qualité adéquate ne sont pas présentes. Les résultats ASPIRE pour chaque patient sont comparés à la norme de référence clinique.

Données d'étude: L'étude a recruté et imaginé n = 834 patients atteints de diagnostic clinique de paludisme cérébral, et il a été mutuellement exclusif à partir des données des patients précédemment utilisées pour la formation de l'algorithme Aspire. Sur 834 cas de patient, 141 cas ont été rejetés soit en raison d'une qualité d'image inadéquate dans les cas de patient, tel que déterminé par les élèves humains (33), ou l'algorithme IQA (63), ou le cas avait une sortie Aspire manquante pour la détection de MR (45). Les données d'image rétinienne de qualité adéquate de n = 693 patients ont été utilisées pour valider l'algorithme de détection RM. Ces données de validation comprenaient 394 patients MR positifs et 299 patients MR-négatifs, selon la norme de référence clinique. La prévalence de la RM dans les données de qualité inadéquates (déterminées par l'algorithme IQA) était de 61%, contre la norme de référence clinique déterminée par les élèves humains.