[Trial of Device, der ikke er godkendt eller ryddet af den amerikanske FDA] (ASPIRE)

En potentiel, central klinisk undersøgelse af flere centrum blev udført på 12 sundhedsfaciliteter (hospitaler og klinikker) i to lande i Afrika, Malawi og Nigeria; Med målet om at validere ydelsen af ​​Aspire til at påvise malarial retinopati (MR) i nethindebillederne af diagnosticerede cerebrale malaria (CM) patienter. Den kliniske evaluering blev udført i overensstemmelse med 21 CFR -dele 50, 56 og 812 under Institutional Review Board (IRB) og/eller Independent Ethics Committee (IEC) godkendelse leveret af en intern IRB eller IEC fra den respektive institution eller kliniske anlæg og i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP). De interne IRB eller IEC'er, der gennemgik undersøgelsesapplikationen, overholder definitionen i 21 CFR 812.3 (T) og GCP. Informeret samtykke blev opnået fra alle tilmeldte emner.

Undersøgelsen rekrutterede og afbildede N = 834 pædiatriske patienter under 21 år med klinisk diagnose af cerebral malaria (tilsigtet målpopulation). Af disse blev 141 patientcaser afvist enten af ​​menneskelige klassinger (referencestandard) eller af billedkvalitetsanalyse (IQA) algoritme på grund af utilstrækkelig billedkvalitet i patient-sagen eller havde et savnet aspire-output til MR-detektion. Resterende N = 693 patient-cases med tilstrækkelig billedkvalitet blev anvendt til validering af MR-detektionsalgoritme.

Den kliniske undersøgelse var afhængig af de uden for de forenede tilstande (OUS) kliniske data på grund af den minuscule forekomst af malaria i USA (i gennemsnit, 2000 malaria-tilfælde påvises pr. År i USA, eller 0,0006% af den amerikanske befolkning, diagnosticeres med malaria). Malaria er ikke endemisk og forekommer ikke regelmæssigt eller spreder sig i USA. Den største udbredelse og risiko for CM og malaria er i den sub-Sahara-region i Afrika. Over 90% af malariasager i Afrika skyldes Plasmodium falciparum -parasitten, der forårsager CM og MR; som de kliniske steder og faciliteter i afrikanske lande under Sahara var involveret i at tilmelde CM-patienter og indsamle kliniske valideringsdata. Aspire -softwareapplikationen, der blev brugt i denne kliniske undersøgelse udført uden for De Forenede Stater, er identisk med Aspire Software -applikationen, der er udviklet i USA.

Undersøgelsen rekrutterede N = 834 pædiatriske patienter, der er klinisk diagnosticeret med cerebral malaria. Undersøgelsespopulationen repræsenterede den tilsigtede population for brugen af ​​denne enhed. Alle rekrutterede patienter blev afbildet med Vistaview Retinal -kamera, der drives af de brugere, der var minimalt kvalificerede sundhedsudbydere, såsom sygeplejersker eller medicinske teknikere. Inden nogen patientdeltager blev rekrutteret og afbildet ved hjælp af Vistaview-kamera, gennemgik Aspire-brugere et engangs standardiseret træningsprogram for, hvordan man kan erhverve billeder, hvordan man genindfører billedbehandling og forbedrer billedkvaliteten, hvis Aspire gav et utilstrækkeligt billedkvalitetsresultat, og hvordan man indsender billeder til analyse til Aspire. Alle brugere gennemgik det samme standardiserede træningsprogram ved hjælp af Vistaview -kameraet, uanset deres uddannelsesmæssige kvalifikationer, klinisk erfaring, klinisk miljø og typen af ​​klinisk ramme. Der blev ikke givet yderligere træning til brugerne i undersøgelsens varighed.

Undersøgelsespopulation: Den mål/tilsigtede befolkning for Aspire er pædiatrisk population under 21 år, klinisk diagnosticeret med cerebral malaria. Tilmeldingen blev udført sekventielt på alle kliniske steder. Undersøgelsesundersøgere, lokale hovedundersøgere og studiekoordinatorer blev uddannet til at overholde GCP og studieprotokol og var forpligtet til at gennemføre undersøgelsen i overensstemmelse hermed, skønt der ikke blev opnået nogen skriftlige forpligtelser.

Demografi: Undersøgelsen sigter mod at indsamle data, der spænder over køn, race og etnicitetsfordeling fra emner, der opfylder inkluderingskriterierne.

Tilmelding og informeret samtykke: Personer blev tilmeldt på tidspunktet for diagnosen CM. Hvis patienterne opfyldte inkluderingskriterierne, blev patientens forældre eller værge kontaktet med oplysninger om undersøgelsen. Hvis forældre/værger blev enige om at deltage, fulgte klinikpersonalet og fik informeret samtykke. Der blev ikke udført nogen prøveudtagning for at tilmelde sig personer i den kliniske undersøgelse. Således blev der udført tilmelding i rækkefølge, da personer, der blev diagnosticeret, blev identificeret klinisk med CM, og der blev opnået samtykke. Der blev ikke givet incitamenter til forsøgspersoner til undersøgelsesdeltagelse undtagen transport efter behov.

Beskrivelse af protokol/undersøgelsesdesign: Denne kliniske undersøgelse er designet til at indsamle data for at etablere sikkerheden og effektiviteten af ​​Aspire sammenlignet med den kliniske referencestandard. I alt 834 personer, der blev klinisk diagnosticeret med CM, blev rekrutteret til at deltage i denne undersøgelse. Disse forsøgspersoner blev tilmeldt gennem 12 kliniske steder. Undersøgelsesproceduren var som følger:

1. Pupillary Light -respons kontrolleres, og derefter udvides eleverne med 0,5% tropicamid eller 10% fenylephrin.
2. En trænet bruger (Imager) fanger nethindebilleder ved hjælp af Vistaview -kameraet (mindst 8 fotos pr. Øje: anbefalet som 4 optisk diskcentreret, 4 macula centreret og 2 perifere nethindefotos).
3. Retinalbillederne, der er fanget af Vistaview -kameraet, overføres automatisk til en smartphone -lagringsmappe.
4. Aspire -applikationen får adgang til de gemte nethindebilleder og analyserer dem til billedkvalitet ved hjælp af Aspire Analysis -software. Softwaren accepterer eller afviser enten hvert billede baseret på henholdsvis tilstrækkelig eller utilstrækkelig billedkvalitet. En grafisk skærm på smartphone vises for brugeren, der viser det indfangede billede, og om det blev accepteret (vedtaget billedkvalitetsanalyse) eller afvist (mislykket billedkvalitetsanalyse).
5. Brugeren tager yderligere nethindebilleder, hvis Aspire identificerer, at et tilstrækkeligt antal tilstrækkelige kvalitetsbilleder ikke er tilgængeligt til behandling, og derefter indsender dem igen til Aspires behandling.
6. Når et tilstrækkeligt antal tilstrækkelige nethindebilleder er tilgængelige, analyseres billeder til påvisning af malarial retinopati (MR) ved aspire -analysesoftware.
7. Analysen af ​​nethindebilleder til billedkvalitet og MR -detektion er fuldautomatisk og kræver ikke manuelle input eller intervention fra brugeren.

Referencestandard: Brug af et internationalt anerkendt klassificeringssystem udviklet af Malarial Retinopathy Grading Consensus Group ved University of Liverpool (UOL), Storbritannien; Retinalbillederne blev uafhængigt gennemgået og klassificeret for at bestemme tilstedeværelsen af ​​malarial retinopati -læsioner, såsom nethindeblegning og blødninger, og kvaliteten af ​​nethindebilleder. For hvert deltagende emne blev nethindebillederne klassificeret uafhængigt af tre erfarne og validerede klassinger. Først klassificerede to oftalmologer billederne, og i tilfælde af betydelige forskelle i de to uafhængige graderinger dømte den tredje øjenlæge uafhængigt karaktererne. Oftalmologerne demonstrerer over 15 års erfaring med at arbejde med cerebrale malariapatienter og/eller i klassificering og screening for malarialt retinopati -læsioner, og alle af dem modtog et træningskursus i klassificeringen af ​​malarialt retinopati i henhold til MR -klassificeringsprotokolen, der blev udviklet af Malarial Retinopathy -klassificering af consensus -gruppen ved University of Liverpool (UOL), USA. Gennem hele undersøgelsen blev klasserne og studiepersonalet maskeret til patientens historie, Aspire -algoritmeuddannelse og/eller Aspire -algoritmeudgange/resultater. Klassificeringen af ​​nethindebilleder ved validerede oftalmiske klassinger blev anvendt som den kliniske referencestandard til påvisning af tilstedeværelsen af ​​malarial retinopati, baseret på definitionen af ​​referencestandard af det amerikanske FDA som den "bedst tilgængelige" metode til at etablere tilstedeværelsen eller fraværet af måltilstanden, der er acceptabel inden for det medicinske, laboratorie- og regulatoriske samfund. Referencestandarden for hvert emne blev kategoriseret som:

• Positiv, hvis nethindeblegning og/eller blødninger blev påvist (MR opdaget)
• Negativ, hvis nethindeblegning og blødninger ikke blev påvist (MR ikke opdaget)
• Ugraderbar, hvis billedkvaliteten var utilstrækkelig/tvivlsom til at klassificere MR (utilstrækkelig fotokvalitet)

Undersøgelseshypotese: Undersøgelsesundersøgere har til formål at demonstrere MR -detektionsydelse af Aspire på et valideringsdatasæt indsamlet med sekventiel tilmelding af klinisk diagnosticerede CM -patienter, med eller uden malarial retinopati. Cirka 61% af CM-diagnosticerede patienter viser manifestation af CM i nethinden, i form af nethindelæsioner, kaldet malarial retinopati (MR). De resterende 39% af CM-diagnosticerede patienter udviser muligvis ikke MR. Så forekomsten af ​​MR hos CM-diagnosticerede patienter er 61%. Undersøgelseshypotesen er, at følsomheden og specificiteten af ​​detektering af MR ved hjælp af Aspires MR-detektionssoftware er ikke-inferiør for den kliniske referencestandard, der er defineret som læsning af nethindebilleder til MR-detektion af oftalmiske specialister, såsom oftalmologists.

Statistisk effekt- og prøvestørrelsesberegning: At konstatere, at Aspires softwarebaserede test er ikke-underordnet for standardtesten (oftalmologens læsning af billeder), der udviser følsomhed på 89% og specificitet på 87%; Undersøgere kræver et minimum antal sygdoms-positive (MR-positive) "tilfælde" på 366 og et minimum antal sygdoms-negative (MR-negative) "kontroller" på 234. I alt kræver efterforskerne en minimumsprøvestørrelse på 600 cm-diagnosticerede patienter for at validere den foreslåede Aspire-test. Aspires minimum krævede præstationsmål/-grænser er defineret til 82% for følsomhed og 80% for specificitet, hvilket afspejler kravet om at bevise, at Aspires softwarebaserede test ikke er inferiør for standardtesten (med en ikke-minders margin på 7%), og baseret på forventede tilmeldingsnumre og forudgående regulatoriske krav.

Undersøgere foreslår at validere Aspires softwarebaserede testydelse på MR-positive og MR-negative patienter, der prøver og verificerer, om den resulterende følsomhed/specificitet er inden for forskelens margin. Efter verifikation kan det konkluderes, at den softwarebaserede test (Aspire) ikke er inferiør for standardtesten inden for en ikke-mindrevinjet margin på 7%.

Aspire-behandling: Alle billeder til hver patient-sag behandles af Aspire Software. Pr. Aspires billedkvalitetsanalyse (IQA) -protokol behandles hvert billede af IQA -algoritmen for at bestemme en sandsynlighedsresultat for billedet til at have tilstrækkelig kvalitet. Hvis billedet viser sig at være utilstrækkelig kvalitet, afvises det fra yderligere behandling til detektion af malarial retinopati. Algoritmen til MR-detektion kræver mindst fire billeder med klinisk acceptabel/tilstrækkelig kvalitet til at afslutte behandlingen af ​​en patient-sag. Hvis IQA-algoritmen ikke finder mindst fire billeder af tilstrækkelig kvalitet i en patient-sag, afvises sagen fra behandlingen af ​​malarial retinopati (MR) påvisning, indtil yderligere billeder er fanget og indsendt til behandling.

MR -detektionsalgoritmen bruger den tilstrækkelige kvalitetssag til at bestemme sandsynligheden for at detektere MR ved at kombinere individuelle MR -sandsynlighedsresultater af alle tilstrækkelige kvalitetsbilleder opnået fra patienten. Resultatet for hver klinisk diagnosticeret CM-patient er enten "malarial retinopati detekteret", "malarial retinopati ikke påvist" eller "utilstrækkelig fotokvalitet", når billeder i tilstrækkelig kvalitet ikke er til stede. Aspire -resultaterne for hver patient sammenlignes med den kliniske referencestandard.

Undersøgelsesdata: Undersøgelsen rekrutterede og afbildede N = 834 patienter med klinisk diagnose af cerebral malaria, og det var gensidigt eksklusivt fra de patientdata, der tidligere blev brugt til træning af Aspire -algoritmen. Ud af 834 patient-cases blev 141 tilfælde afvist enten på grund af utilstrækkelig billedkvalitet i patient-cases som bestemt af de menneskelige klassetrin (33) eller IQA-algoritme (63), eller sagen havde et savnet aspire-output for MR-detektion (45). De tilstrækkelige nethindebilleddata for N = 693 patienter blev anvendt til at validere MR -detektionsalgoritmen. Disse valideringsdata inkluderede 394 MR-positive patienter og 299 MR-negative patienter pr. Klinisk referencestandard. Forekomsten af ​​MR i utilstrækkelige kvalitetsdata (bestemt ved IQA -algoritme) var 61%mod den kliniske referencestandard bestemt af menneskelige klassinger.