[Proces urządzenia, który nie jest zatwierdzony ani oczyszczony przez FDA USA] (ASPIRE)

Przyszłe, kluczowe, wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzono w 12 placówkach opieki zdrowotnej (szpitale i kliniki) w dwóch krajach Afryki, Malawi i Nigerii; w celu potwierdzenia wydajności aspira w wykrywaniu retinopatii malarycznej (MR) na obrazach siatkówki zdiagnozowanych pacjentów z malarią mózgu (CM). Ocenę kliniczną przeprowadzono zgodnie z 21 częściami CFR 50, 56 i 812, zgodnie z instytucjonalną komisją ds. Przeglądu (IRB) i/lub niezależnego komitetu etycznego (IEC) przewidzianego przez wewnętrzną IRB lub IEC odpowiedniej instytucji lub obiektu klinicznego oraz zgodnie z dobrą praktyką kliniczną (GCP). Wewnętrzne IRB lub IEC, które dokonały przeglądu aplikacji badawczej, są zgodne z definicją w 21 CFR 812.3 (t) i GCP. Uzyskano świadomą zgodę od wszystkich zapisanych osób.

Badanie zrekrutowano i obrazowało n = 834 pacjentów pediatrycznych poniżej 21 lat z diagnozą kliniczną malarii mózgowej (zamierzona populacja docelowa). Spośród nich 141 klas pacjentów zostało odrzuconych przez algorytm ludzi (standard referencyjny), albo przez algorytm analizy jakości obrazu (IQA) z powodu nieodpowiedniej jakości obrazu w zasilaczu pacjenta, albo brakowało wyjścia aspiru do wykrywania MR. Pozostałe n = 693 pacjentów z odpowiednią jakością obrazu zastosowano do walidacji algorytmu wykrywania MR.

Badanie kliniczne oparło się na danych klinicznych stanów poza połączeniem (OUS) z powodu niewielkiej częstości występowania malarii w USA (średnio 2000 przypadków malarii jest wykrywanych rocznie w USA, lub zdiagnozowano 0,0006% populacji USA). Malaria nie jest endemiczna i nie występuje regularnie ani nie rozprzestrzenia się w USA. Największe rozpowszechnienie i ryzyko CM i malarii znajdują się w subsaharyjskim regionie Afryki. Ponad 90% przypadków malarii w Afryce wynika z pasożyta Plasmodium falciparum, który powoduje CM i MR; Dla których miejsca i obiekty kliniczne w krajach afrykańskich subsaharyjskich były zaangażowane w rejestrację pacjentów z CM i gromadzenie danych walidacyjnych klinicznych. Aplikacja Aspire zastosowana w tym badaniu klinicznym przeprowadzonym poza Stanami Zjednoczonymi jest identyczna z aplikacją Aspire opracowaną w USA.

W badaniu zrekrutowano n = 834 pacjentów pediatrycznych klinicznie zdiagnozowanych malarii mózgu. Badana populacja reprezentowała zamierzoną populację do użycia tego urządzenia. Wszyscy rekrutowani pacjenci zostali obrazowani za pomocą kamery siatkówki Vistaview obsługiwanej przez użytkowników, którzy byli minimalnie wykwalifikowanymi świadczeniodawcami, takimi jak pielęgniarki lub technicy medyczni. Zanim jakimkolwiek pacjentem-uczestnikiem został zrekrutowany i obrazowany za pomocą kamery Vistaview, użytkownicy Aspire przeszli jednorazowy standardowy program szkoleniowy na temat pozyskiwania zdjęć, sposobu ponownego ponownego obrazowania obrazowania i poprawy jakości obrazu, jeśli Aspire dał nieodpowiedni wynik jakości obrazu i jak przesyłać obrazy do analizy do aspiru. Wszyscy użytkownicy przeszli ten sam znormalizowany program szkoleniowy z wykorzystaniem kamery Vistaview, niezależnie od kwalifikacji edukacyjnych, doświadczeń klinicznych, środowiska klinicznego i rodzaju warunków klinicznych. Użytkownikom nie zapewniono dodatkowego szkolenia na czas trwania badania.

Badana populacja: docelową/zamierzoną populacją aspiru jest populacja pediatryczna w wieku poniżej 21 lat, klinicznie zdiagnozowano malarię mózgu. Rejestracja przeprowadzono sekwencyjnie we wszystkich miejscach klinicznych. Badacze badań, lokalni główni badacze i koordynatorzy badań zostali przeszkoleni do przestrzegania GCP i protokołu badania i byli zobowiązani do odpowiednio przeprowadzenia badania, chociaż nie uzyskano żadnych pisemnych zobowiązań.

Dane demograficzne: Badanie ma na celu zebranie danych, które obejmują rozkład płci, rasy i pochodzenia etnicznego od podmiotów spełniających kryteria włączenia.

Rejestracja i świadoma zgoda: osoby zostały zapisane w momencie rozpoznania CM. Jeśli pacjenci spełnili kryteria włączenia, rodziców lub opiekuna pacjenta podeszli do informacji dotyczących badania. Jeśli rodzice/opiekunowie zgodzili się na udział, personel kliniki podążył za kliniką i uzyskał świadomą zgodę. Nie wykonano żadnego pobierania próbek, aby zapisać osoby do badania klinicznego. W ten sposób zapisano się w kolejności kolejnej, ponieważ zidentyfikowano klinicznie zdiagnozowane przez CM i uzyskano zgodę. U pacjentów do udziału w badaniu nie zapewniono zachęt, z wyjątkiem transportu w razie potrzeby.

Opis projektu protokołu/badania: To badanie kliniczne ma na celu zebranie danych w celu ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności aspira w porównaniu z klinicznym standardem referencyjnym. W tym badaniu rekrutowano w tym badaniu 834 osób klinicznie zdiagnozowanych CM. Osobnicy byli zapisani do 12 miejsc klinicznych. Procedura badań była następująca:

1. Odpowiedź na światło źrenicy jest sprawdzana, a następnie źrenice są rozszerzane 0,5% tropikamidem lub 10% fenylefryną.
2. Wyszkolony użytkownik (Imager) rejestruje obrazy siatkówki za pomocą kamery Vistaview (co najmniej 8 zdjęć na oko: zalecane jako 4 wyśrodkowane płyty optyczne, 4 plamki skoncentrowane i 2 zdjęcia siatkówki peryferyjnej).
3. Obrazy siatkówki przechwycone przez kamerę Vistaview są automatycznie przesyłane do folderu pamięci smartfonów.
4. Aplikacja Aspire uzyskuje dostęp do przechowywanych obrazów siatkówki i analizuje je pod kątem jakości obrazu za pomocą oprogramowania do analizy Aspire. Oprogramowanie akceptuje lub odrzuca każdy obraz odpowiednio na podstawie odpowiedniej lub nieodpowiedniej jakości obrazu. Użytkownik wyświetla się graficzny wyświetlacz na smartfonie, który wyświetla przechwycony obraz i to, czy został zaakceptowany (przekazana analiza jakości obrazu), czy odrzucona (nieudana analiza jakości obrazu).
5. Użytkownik przyjmuje dodatkowe obrazy siatkówki, jeśli Aspire określa, że ​​wystarczająca liczba odpowiednich obrazów jakości nie jest dostępna do przetwarzania, a następnie przesyła je ponownie do przetwarzania Aspire.
6. Gdy dostępna jest wystarczająca liczba odpowiednich obrazów siatkówki, obrazy są analizowane pod kątem wykrywania retinopatii malarycznej (MR) przez oprogramowanie do analizy Aspire.
7. Analiza obrazów siatkówki dla jakości obrazu i wykrywania MR jest w pełni automatyczna i nie wymaga ręcznych danych wejściowych ani interwencji od użytkownika.

Standard referencyjny: Zastosowanie uznanego na całym świecie systemu oceniania opracowanego przez grupę konsensusową retinopatii malarycznej na University of Liverpool (UOL), Wielka Brytania; Obrazy siatkówki zostały niezależnie sprawdzone i ocenione w celu ustalenia obecności zmian w retinopatii malarycznej, takich jak wybielanie siatkówki i krwotoki oraz jakość obrazów siatkówki. Dla każdego uczestniczącego obrazy siatkówki były stopniowane niezależnie przez trzy doświadczone i zatwierdzone równiarki. Po pierwsze, dwóch okulistów oceniło obrazy, aw przypadku znaczących różnic w dwóch niezależnych stopniach trzecia okulista niezależnie rozstrzygnął oceny. Okulistycy wykazują ponad 15 -letnie doświadczenie w pracy z pacjentami z malarią mózgu i/lub w stopniu i badaniu badań nad zmianami retinopatii malarycznej, a wszyscy otrzymali kurs treningowy w zakresie stopniowej retinopatii malarycznej), zgodnie z protokołem oceny MR rozwiniętej przez retinopatię retinopatii malarycznej. Podczas badania równiarki i pracownicy badań były maskowane na historię pacjentów, szkolenia algorytmu aspira i/lub wyniki/wyniki algorytmu aspira. Ocenianie obrazów rentgenowskich przez zatwierdzone równiarki okulistyczne zastosowano jako kliniczny standard odniesienia do wykrywania obecności retinopatii malarycznej, w oparciu o definicję standardu referencyjnego przez amerykańską FDA jako „najlepszą dostępną” metodę ustalania obecności lub braku stanu docelowego, która jest dopuszczalna w społeczności medycznej, laboratorium i regulacyjnej. Standard odniesienia dla każdego pacjenta został sklasyfikowany jako:

• Pozytywne, jeśli wykryto wybielanie siatkówki i/lub krwotoki (wykryto MR)
• Ujemne, jeśli wybielanie siatkówki i krwotoki nie zostały wykryte (MR nie wykryto)
• Niezadowolony, jeśli jakość obrazu była nieodpowiednia/wątpliwa do oceny MR (nieodpowiednia jakość zdjęć)

Hipoteza badania: Badania badań mają na celu wykazanie wyników wykrywania Aspire na zestawie danych walidacyjnych zebranych przy sekwencyjnej rejestracji klinicznie zdiagnozowanych pacjentów z CM, z lub bez retinopatii malarycznej. Około 61% pacjentów zdiagnozowanych CM wykazuje objawy CM w siatkówce, w postaci zmian siatkówki, zwanych retinopatią malarialną (MR). Pozostałe 39% pacjentów z CM może nie wykazywać MR. Tak więc częstość występowania MR u pacjentów z CM wynosi 61%. Hipoteza badania polega na tym, że wrażliwość i swoistość wykrywania MR za pomocą oprogramowania do wykrywania MR Aspire nie jest bardziej noszone od klinicznego standardu odniesienia, który jest zdefiniowany jako odczyt obrazów siatkówki do wykrywania przez specjalistów okulistycznych, takich jak okulistyści.

Obliczanie mocy statystycznej i wielkości próby: ustalenie, że test oparty na oprogramowaniu Aspire nie jest bardziej odważony od testu standardowego (czytanie obrazów Ofthalmologa), który wykazuje wrażliwość 89% i specyficzność 87%; Badacze wymagają minimalnej liczby „przypadków” dodatnich (dodatnich MR) wynoszących 366 i minimalnej liczby „kontroli”-ujemnych (ujemnych MR) 234. W sumie badacze wymagają minimalnej wielkości próby wynoszącej 600 cm pacjentów, aby potwierdzić proponowany test aspira. Minimalne wymagane cele/progi Aspire są zdefiniowane na poziomie 82% dla czułości i 80% dla swoistości, odzwierciedlając wymóg udowodnienia, że ​​test oparty na oprogramowaniu Aspire nie jest ciekawy w stosunku do testu standardowego (z marginesem niezbadającym 7%), a na podstawie przewidywanych liczb rejestracyjnych i przedstawień wymagań regulacyjnych.

Badacze proponują potwierdzenie, że oparta na oprogramowaniu wydajność testowa Aspire na temat pacjentów MR-dodatnich i MR-ujemnych próbka próbka i sprawdzają, czy wynikowa wrażliwość/swoistość mieści się na marginesie różnicy. Po weryfikacji można stwierdzić, że test oparty na oprogramowaniu (ASIRE) nie jest bardziej odważony od testu standardowego w ramach marginesu nieszczepieństwa wynoszącego 7%.

Przetwarzanie Aspire: Wszystkie obrazy dla każdej liczby pacjentów są przetwarzane przez Aspire Software. Zgodnie z protokołem analizy jakości obrazu (IQA) każdy obraz jest przetwarzany przez algorytm IQA w celu ustalenia oceny prawdopodobieństwa, aby obraz miał odpowiednią jakość. Jeśli stwierdzono, że obraz jest nieodpowiednią jakością, odrzuca się go z dalszego przetwarzania w celu wykrywania retinopatii malarycznej. Algorytm wykrywania MR wymaga co najmniej czterech zdjęć o klinicznie akceptowalnej/odpowiedniej jakości, aby ukończyć przetwarzanie zasady pacjenta. Jeśli algorytm IQA nie znajdzie co najmniej czterech zdjęć odpowiedniej jakości w przypadku pacjenta, wówczas przypadek zostaje odrzucony z przetwarzania retinopatii malarycznej (MR), dopóki dodatkowe obrazy nie zostaną przechwytywane i przedłożone do przetwarzania.

Algorytm wykrywania MR wykorzystuje odpowiedni przypadek jakości do określenia prawdopodobieństwa wykrycia MR poprzez połączenie poszczególnych wyników prawdopodobieństwa MR wszystkich odpowiednich obrazów jakości uzyskanych od pacjenta. Rezultatem dla każdego klinicznie zdiagnozowanego pacjenta z CM jest albo „wykryta retinopatia malaryczna”, „retinopatia malaryczna nie wykryta”, albo „nieodpowiednia jakość zdjęć”, gdy nie występują odpowiednie obrazy. Wyniki aspira dla każdego pacjenta są porównywane z klinicznym standardem odniesienia.

Dane badawcze: W badaniu zrekrutowano i zobrazowano n = 834 pacjentów z diagnozą kliniczną malarii mózgowej i było wykluczone wzajemnie z danych pacjentów wcześniej wykorzystywanych do szkolenia algorytmu aspira. Spośród 834 klas pacjentów 141 przypadków zostało odrzuconych albo z powodu nieodpowiedniej jakości obrazu w przypadku pacjentów, jak określono przez ludzi (33) lub algorytm IQA (63), albo przypadek brakuje wyjściowej aspira do wykrywania MR (45). Odpowiednie dane o jakości obrazu siatkówki n = 693 pacjentów zastosowano do potwierdzenia algorytmu wykrywania MR. Te dane o walidacji obejmowały 394 pacjentów z MR-dodatnim i 299 pacjentów z MR-ujemnym, zgodnie z klinicznym standardem odniesienia. Częstość występowania MR w nieodpowiednich danych jakościowych (określonych przez algorytm IQA) wyniósł 61%, w porównaniu z klinicznym standardem referencyjnym określonym przez równiarki ludzi.