[Испытание устройства, которое не одобрено или очищено в США FDA] (ASPIRE)

Проспективное, ключевое, многоцентровое клиническое исследование проводилось в 12 медицинских учреждениях (больницах и клиниках) в двух странах Африки, Малави и Нигерии; с целью подтверждения эффективности Aspire в обнаружении малярийной ретинопатии (MR) на изображениях сетчатки диагностированных пациентов с мозгом малярии (CM). Клиническая оценка проводилась в соответствии с 21 CFR Parts 50, 56 и 812, в соответствии с одобрением институционального контрольного совета (IRB) и/или комитета по этике (МЭК), предоставленным внутренним IRB или МЭК соответствующего института или клинического учреждения, и в соответствии с хорошей клинической практикой (GCP). Внутренний IRB или МЭК, которые рассмотрели приложение для исследования, соответствуют определению в 21 CFR 812.3 (T) и GCP. Информированное согласие было получено от всех зарегистрированных предметов.

Исследование, набираемое и визуализировало n = 834 педиатрических пациентов в возрасте до 21 лет с клиническим диагнозом мозговой малярии (предназначенная целевая популяция). Из них 141 пациент был отклонен либо грейдерами человека (эталонный стандарт), либо алгоритмом анализа качества изображения (IQA) из-за неадекватного качества изображения в случае с пациентом или имел недостающий вывод ASPIRE для обнаружения MR. Оставшиеся n = 693 пациента с адекватным качеством изображения были использованы для проверки алгоритма обнаружения МР.

Клиническое исследование опиралось на клинические данные о государствах (OUS) из-за незначительной распространенности малярии в США (в среднем 2000 случаев малярии обнаружены в год в США, или 0,0006% населения США диагностируется с малярией). Малярия не является эндемической и не регулярно не распространяется и не распространяется в США. Наибольшая распространенность и риск CM и малярии находятся в районе Африки к югу от Сахары. Более 90% случаев малярии в Африке связано с паразитом Plasmodium falciparum, который вызывает CM и MR; для которых клинические места и учреждения в странах Африки к югу от Сахары были вовлечены для зачисления пациентов с КМ и сбора данных о клинической валидации. Приложение программного обеспечения Aspire, используемое в этом клиническом исследовании, проведенное за пределами Соединенных Штатов, идентично программному приложению Aspire, разработанному в США.

Исследование, на которое набирает n = 834 педиатрических пациентов, клинически диагностированных с мозговой малярией. Исследовательская популяция представляла предполагаемое население для использования этого устройства. Все набранные пациенты были визуализированы с помощью камеры сетчатки VistaView, управляемых пользователями, которые были минимально квалифицированными поставщиками медицинских услуг, такими как медсестры или медицинские специалисты. Перед тем, как какой-либо пациент-участник был набран и визуализирован с использованием камеры VistaView, пользователи Aspire прошли одноразовую стандартизированную программу обучения о том, как получить изображения, как привлекать визуализацию и улучшить качество изображения, если Aspire дала неадекватный результат качества изображения и как представить изображения для анализа. Все пользователи прошли одну и ту же стандартизированную программу обучения, используя камеру VistaView, независимо от их образовательной квалификации, клинического опыта, клинической среды и типа клинических условий. Пользователям не было проведено дополнительного обучения на время исследования.

Исследовательская популяция: Целевая/предполагаемая популяция для Aspire - педиатрическая популяция в возрасте до 21 года, клинически диагностируемая с церебральной малярией. Зачисление проводилось последовательно на всех клинических участках. Исследования исследователей, местных основных исследователей и координаторов исследования были обучены соблюдать GCP и протокол исследования и были привержены соответствующему проведению исследования, хотя письменные обязательства не были получены.

Демография: исследование направлено на то, чтобы собрать данные, которые охватывают пол, расу и этническую распределение от субъектов, которые соответствуют критериям включения.

Зачисление и информированное согласие: субъекты были зачислены во время диагноза CM. Если пациенты соответствовали критериям включения, родители или опекун пациента обратились с информацией о исследовании. Если родители/опекуны согласились участвовать, следовал персонал клиники и получил информированное согласие. Не было сделано выборка субъекта для регистрации субъектов в клиническое исследование. Таким образом, зачисление было выполнено в последовательном порядке, так как субъекты, клинически диагностированные с CM, были выявлены и было получено согласие. Субъекты для участия в обучении не были предоставлены, кроме транспортировки по мере необходимости.

Описание Протокола/Дизайн исследования: это клиническое исследование предназначено для сбора данных для установления безопасности и эффективности ASPIRE по сравнению с клиническим эталонным стандартом. В общей сложности 834 субъекта, клинически диагностированные с CM, были набраны для участия в этом исследовании. Эти предметы были зачислены через 12 клинических сайтов. Процедура исследования была следующей:

1. Ответ на зрачковое освещение проверяется, а затем зрачки расширяются 0,5% тропикамидом или 10% фенилэфрином.
2. Обученный пользователь (Imager) отражает изображения сетчатки с использованием камеры Vistaview (не менее 8 фотографий на глаз: рекомендуется в качестве 4 -центрированного диска, 4 -центрированного, 4 -м и 2 фотографий периферической сетчатки).
3. Изображения сетчатки, снятые камерой VistaView, автоматически передаются в папку смартфона.
4. Приложение Aspire получает доступ к хранимым изображениям сетчатки и анализирует их на качество изображения с использованием программного обеспечения Aspire Analysis. Программное обеспечение либо принимает, либо отклоняет каждое изображение на основе адекватного или неадекватного качества изображения, соответственно. Пользователь показан графический дисплей на смартфоне, который отображает захваченное изображение и был ли оно принято (анализ качества изображения) или отклонен (анализ качества изображения).
5. Пользователь получает дополнительные изображения сетчатки, если Aspire идентифицирует, что достаточное количество адекватных качественных изображений недоступно для обработки, а затем представляет их снова для обработки Aspire.
6. После того, как доступно достаточное количество адекватных изображений сетчатки, изображения анализируются для обнаружения малярийной ретинопатии (MR) программным обеспечением для анализа Aspire.
7. Анализ изображений сетчатки для качества изображения и обнаружения МР является полностью автоматическим и не требует ручных входов или вмешательства от пользователя.

Справочный стандарт: использование международно признанной системы оценки, разработанной в рамках консенсусной группы по оценке малярийной ретинопатии в Университете Ливерпуля (UOL), Великобритания; Изображения сетчатки были независимо рассмотрены и оценены, чтобы определить наличие малярийных поражений ретинопатии, таких как отбеливание сетчатки и кровоизлияние, и качество изображений сетчатки. Для каждого участвующего субъекта изображения сетчатки были оцениваются независимо от трех опытных и подтвержденных грейдеров. Во -первых, два офтальмолога оценили изображения, и в случае значительных различий в двух независимых ценах, третий офтальмолог независимо выступил на оценках. Офтальмологи продемонстрируют более 15 -летний опыт работы с пациентами с мозговой малярией и/или по оценке и скринингу на предмет малярийной ретинопатии, и все они прошли учебный курс по оценке малярийной ретинопатии в соответствии с протоколом герсюринг, разработанным в области малярийной ретинопатии, градесуссусной группы в университете в Университете Королевли (UOL). На протяжении всего исследования грейдеры и персонал исследования были замаскированы для истории пациента, тренировки алгоритма Aspire и/или результатов Aspire Algorithm. Оценка изображений сетчатки с помощью подтвержденных офтальмических грейдеров была использована в качестве клинического эталонного стандарта для обнаружения наличия малярийной ретинопатии, основанного на определении эталонного стандарта FDA США в качестве «наилучшего доступного» метода для установления наличия или отсутствия целевого условия, которое приемлемо в медицинском, лабораторном и регулирующем сообществе. Спортивный стандарт для каждого субъекта был классифицирован как:

• Положительный, если были обнаружены отбеливание и/или кровоизлияние сетчатки (обнаружено МР)
• Отрицательный, если отбеливание сетчатки и кровоизлияния не были обнаружены (МР не обнаружена)
• Невозможно, если качество изображения было неадекватным/сомнительным для оценки MR (неадекватное качество фотографии)

Гипотеза исследования: Исследователи стремятся продемонстрировать показатели обнаружения МР в наборе данных о валидации, собранном с последовательным регистрацией клинически диагностированных пациентов с СМ, с малярийной ретинопатией или без него. Около 61% пациентов с диагнозом CM демонстрируют проявление CM в сетчатке в форме поражений сетчатки, называемой малярийной ретинопатией (MR). Оставшиеся 39% пациентов с диагнозами CM могут не проявлять МР. Таким образом, распространенность МР у пациентов с диагнозами, диагностированными с диагнозами, составляет 61%. Гипотеза исследования состоит в том, что чувствительность и специфичность обнаружения МР с использованием программного обеспечения для обнаружения MR Aspire не являются неотъемлемой частью клинического эталонного стандарта, который определяется как чтение изображений сетчатки для обнаружения МР офтальмологическими специалистами, такими как офтальмологи.

Статистическая мощность и расчет размера выборки: чтобы установить, что программный тест Aspire не является инфекцией стандартного теста (чтение изображений офтальмолога), которая демонстрирует чувствительность 89% и специфичность 87%; Исследователи требуют минимального количества заболеваемых (МР-положительных) «случаев» 366, и минимальное количество заболевающих (МРТ-отрицательные) «контроля» 234. В общей сложности исследователям требуется минимальный размер выборки 600 CM-диагностированных пациентов для проверки предлагаемого теста Aspire. Минимальные необходимые цели Aspire для производительности/пороговые значения определяются на уровне 82% для чувствительности и 80% для специфичности, что отражает требование, чтобы доказать, что тест Aspire на основе программного обеспечения не является неполным в стандартном тесте (с маржи нечевидностью 7%), а также на основе ожидаемых чисел регистрации и предварительных регулирующих требований.

Исследователи предлагают проверить программные тестовые показатели Aspire на MR-позитивную и МРТ-негативную выборку пациентов и проверить, находится ли результирующая чувствительность/специфичность в пределах разницы. После проверки можно сделать вывод, что программный тест (ASPIRE) не является преувеличенным для стандартного теста в пределах неполноценного маржинала в 7%.

Aspire обработка: все изображения для каждого варианта пациента обрабатываются Aspire Software. Согласно протоколу анализа качества изображения Aspire (IQA), каждое изображение обрабатывается алгоритмом IQA, чтобы определить оценку вероятности для получения адекватного качества. Если изображение обнаруживается неадекватным качеством, оно отклоняется от дальнейшей обработки для обнаружения малярийной ретинопатии. Алгоритм для обнаружения МР требует не менее четырех изображений с клинически приемлемым/адекватным качеством для завершения обработки пациента. Если алгоритм IQA не обнаруживает, по крайней мере, четыре изображения адекватного качества в случае с пациентом, то этот случай отклоняется от обработки для обнаружения малярийной ретинопатии (MR), пока дополнительные изображения не будут получены и представлены для обработки.

Алгоритм обнаружения МР использует адекватный случай качества для определения вероятности обнаружения МР путем объединения индивидуальных показателей вероятности МР всех достаточных качественных изображений, полученных от пациента. Результатом для каждого клинически диагностированного пациента с CM является либо «обнаруженная малярийная ретинопатия», «малярийная ретинопатия не обнаружена», либо «неадекватное качество фотографии», когда изображения адекватного качества отсутствуют. Результаты стремления для каждого пациента сравниваются с клиническим эталонным стандартом.

Данные исследования: исследование, набираемое и визуализировало n = 834 пациентов с клинической диагностикой головного малярии, и оно было взаимоисключающим из данных пациента, ранее использованных для обучения алгоритму Aspire. Из 834 пациентов 141 случае был отклонен либо из-за неадекватного качества изображения у пациентов, определяемых человеческими грейдерами (33), или алгоритма IQA (63), или случай имел отсутствующий вывод Aspire для обнаружения МР (45). Адекватные данные о качественном изображении сетчатки n = 693 пациентов использовались для проверки алгоритма обнаружения МР. Эти данные о валидации включали 394 МР-положительных пациентов и 299 пациентов с негативным средством, согласно клиническому эталонному стандарту. Распространенность МР в неадекватных данных о качестве (определяемых алгоритмом IQA) составила 61%против клинического эталонного стандарта, определяемого грейдерами человека.