リスクのある集団における自閉症スペクトラム障害（ASD）およびその他の神経発達障害（NDD）の初期識別のための多重化研究 (BABY@NET)

背景：ASDの世界的な有病率は、過去数十年で著しい増加を示しており、中央値は65/10,000です。 イタリアでは、国立ASD天文台に関する最近の研究では、年齢範囲7-9（2019）の77人の子供が1人の有病率を推定しました。 妊娠年齢（SGA、3パーセンタイル未満の体重）と未熟児（26〜31才の間に生まれた）のために、ASDの子供の兄弟姉妹は、一般集団よりもASDおよびNDDのリスクが高い3つの集団です。 イタリアで最大のマルチセンターおよび学際的なネットワークであるNIDAネットワークは、ASDの早期診断と介入のための監視プログラムを導き、ASDとその家族の子供の生活の質を改善することを目指していました。 さらに、NIDAの研究活動は、ASDの早期発見のための行動/生物学的マーカーの特定に焦点を当てていました。 いくつかの発達ドメイン（運動、言語、社会、視覚処理）の遅延または異常なパターンは、人生の最初の3年間のNDDの早期警告です。 有望なバイオマーカー（すなわち 遺伝的、エピジェネティック、免疫）が開発されており、NDDの診断におけるその役割を検証する必要があります。 この提案は、リスクのある集団に適用できる洗練された非侵襲的技術を使用して、実験的および臨床プロトコルを強化することを目的としています。

アクティビティの説明Baby@Netプロジェクトでは、パートナーの背景、科学的経験、専門知識によって満たされる学際的なアプローチが必要です。 スポンサーであるISSは、倫理委員会の承認を処理し、プロジェクト全体を調整して、すべての人が確立されたプロトコルを順守することを確認します。 特に、次のアクティビティは5つの操作ユニットによって実行されます。リスクのある集団の募集。国立NIDAプロトコルと新たに店頭の遠隔尺度測定を通じて、リスクのある集団の臨床サーベイランス（6か月から36か月までの5つの時点）。最先端の技術を使用した最初の12か月の実験タスクASDおよびその他のNDDの初期リスクマーカー（運動評価、乳児の泣き声、感覚処理、EEGを使用したソーシャルコミュニケーション開発）。 NICUSおよびCPUの医療専門家のためのテレヘルスサポート活動。 NICUの遺伝子/エピジェネティック、メタボロミクス、およびセクレトーム分析を操縦するための生物学的サンプルコレクション。臨床、テレヘルス、および実験データのデータエントリーのためのWebベースのNIDAプラットフォームの改善。統計分析;結果と科学出版物の普及。

目的：最初の目的は、ASDおよびその他のNDDのリスクがある乳児/子供を早期に特定できる年齢固有の臨床/実験プロトコルを開発するための標準化された監視ネットワークを確立することです。 NIDAネットワークは、すべてのイタリア地域でASD/NDDのリスクが6〜36か月の幼児の監視のための確立された臨床プロトコルを提供しています。 Baby@Netプロジェクトの目的は次のとおりです。1。NIDAプロトコルを全国領土全体に拡張すること。 2。行動分野を拡張して、行動、神経生理学的、生物学的材料を収集して、臨床監視プログラムに含まれる初期の特定のバイオマーカーを特定するために、ASDおよびその他のNDDの病原性特徴と早期臨床症状をさらに調査し、新しい洞察を得る。 詳細には、この研究では、ASD/NDDSの子供で変化していることが判明した、リスクのある乳児の人生、声、運動および社会的パフォーマンス、EEG活性、遺伝的/エピジェネティック、メタボロミックおよびセクレトームプロファイルの最初の12か月の特定の時点で調査する予定です。 これらの目的は、2010年以前のパイロットで収集されてから収集された有望な実験データに基づいており、後にNDDの診断を受けたASDの高リスクの乳児の早期運動、言語、および社会的注意軌道が、通常発達中の乳児と比較して異なっているように見えます。 NIDAの研究活動は、新しい自動および半自動技術ツールを適用することにより、NDD診断に関連する変化した開発の潜在的な初期行動前駆体を特定しました。 新たな証拠は、エピジェネティックなプロセスがNDDを含む慢性疾患のリスクに影響を与える炎症プロセスを促進するのに役立つ可能性があることを示唆しています。 さらに、代謝の不均衡は炎症に厳密に関連しています。 したがって、炎症の変調に関与する特定のエピジェネティックおよび代謝経路の解明は、ASDの病因の明確な機構的理解を求めることに非常に興味深い。 Prandazione IRCCS Policlinico Ca 'GrandaとAzienda Ospedaliera Universitaria Federico IIでの臍帯血と胎便サンプリングにより、早産とSGAの乳児について特定のパイロット研究が行われます。

二次的な目的は、ASD/NDDSとその家族を持つ子どもの生活の質を改善するという究極の目標で、リスクのある乳児の監視を強化し、リスクのある乳児のモニタリングを強化し、NICUSおよびCPUで働く専門家にテレヘルスサポートを提供することです。 実験データの収集と分析のための人員と専門知識の不足と、NICUSフォローアップのリスクのある乳児とイタリアの領土のCPUを監視するための特定のテストは、学際的なテレヘルスチームの緊急の設立につながります。 オーディオおよびビデオ分析およびテストスコアリングにより、リスクのある集団の神経発達および行動評価における医療専門家を促進およびサポートします。 Telehealthサポートは、National ASD Observatory Webサイト（https://osservatorionazionaleautismo.iss.iss.it/rete-di-coordinamento-per-diagnosi-ed-ed-ed-ed-ed-centoprecoce）のBaby@Netプロジェクトに特別に実装されたITプラットフォームを通じて提供されます。

3番目の目的は、予測と予防戦略を計画するためのASD/NDDSリスク要因を検出することです。 乳児の最初の12か月で収集および分析された初期のボーカル、運動、感覚処理、およびソーシャルコミュニケーションパラメーター、およびCPUおよびNICUによって6ヶ月から36ヶ月まで収集された臨床/行動/生物学的変数は、現在のBaby@Netプロジェクトで特別に実装されたITプラットフォームに入力されます。 ISSの疫学、数学モデル、およびISSの生物統計単位を率いるISS Co-PIは、ASD/NDDS診断に関連する予測リスク要因を特定することを目的として、デジタルプラットフォームで収集された多次元臨床および生物学的データセットに高性能コンピューティングと人工知能を実装します。 危険因子の特定は、子どものケア訪問中の予測および予防戦略の計画と促進、および子どもの神経精神医学、新生児学、および小児科の大学院の専門家のトレーニングをさらに専門化するために使用されます。

方法CPU/NICUでの日常的な評価訪問の一環として実装されるように特別に設計された縦方向の多重閉塞プロトコルを使用して、乳児の行動、神経生理学的、臨床指数は監視されます。

これら3つのリスクのある集団におけるASD/NDDの有病率の違いを考慮すると、ASD子供のn = 62の兄弟の推定サンプル、86 SGA、86の早産、低リスク（LR）の乳児の同等のサンプル（妊娠年齢で適切な）は、CPUS/NICUSに含まれる生年月齢と12ヶ月の間に再指定されます。 NIDAネットワーク。 これまで、NIDAネットワークは、臨床/実験プロトコルを使用して、出生時から36か月までの459人の早産、153人のSGA、および158人の乳児のASD子供の兄弟をすでに募集および監視しています。 登録と評価のために現在のプロジェクトで利用可能な時間が限られていることを考えると、調査員は、ASD/NDDリスク予測因子を有望であることが判明した最初の12か月で特定の行動/実験データを収集します。 これらのデータは、以前にNIDAネットワークを介して収集されたデータと一緒にプールされ、ASD/NDDリスクに関連する以前に発見された行動/臨床変数の正の予測値を強化します。 乳児は、年齢36か月（MO）までの多重閉塞プロトコルを受けます。 早産および/またはSGAの乳児は、修正された月経後の年齢でテストされます。 臨床プロトコルと実験的プロトコルには次のものが含まれます。

1. 妊娠および家族の歴史、出産、社会人口統計学的変数、環境要因に関する採用時に収集された研究固有の構造化された親のインタビュー。
2. 出生時の実験データ収集、3、6、および12か月：a。補助的および頭周囲の測定。 b。自発的および意図的な運動運動の発達軌跡、ボーカル/言語/コミュニケーションパフォーマンス。 c。 12か月で革新的な統合された電気生理学的 +アイトラッキングアプローチによって測定された初期の視聴覚感覚処理とソーシャルスキル。
3. 縦方向の認知、運動、言語、および適応プロファイルを調査し、6、12、18、24、36か月で標準化されたツール/テストと構造化された親のインタビューを使用したASD/NDD診断の存在/不在を決定するための臨床/診断評価。

危険にさらされている、または暫定的/安定した診断で特定された乳児は、早期の個別介入プログラムに直ちに含まれます。

特定のパイロット研究は、30 LRおよび30人の早産児のサブサンプルで実施されます。 耳の血液と胎便は出生時に収集され、初期寿命の曝露が神経発達の結果に関連する遺伝的/環境/炎症関連のマーカーを特定します。

Baby@Net Projectの最初の3か月間に、CPUとNICUで働く医療専門家専用の統合オンライン環境（プラットフォーム）が開発されます。 このプラットフォームは、幅広いサービス（オーディオとビデオアプロード、モーター、ボーカルおよびソーシャル機能の分析、データエントリーと自動テストスコアリング、ファイル共有、1対1のライブチャット）を提供します。

スポンサーは、プロジェクトに関与するUOS内で働く子どもの神経精神科医、心理学者、音声および運動学者、新生児学者、研究者を含む、Baby@Net Multidipraniy Telehealthチームを確立および調整します。

Baby@Net Surveillanceの全期間を通して、各CPU/NICUにはITプラットフォーム上に特定のWebスペースがあります。 各CPU/NICU内で、デジタルシステムは各乳児に個人の英数字コードを割り当て、すべてのオーディオビデオ録音データ（ボーカル、ソシオコミュニケーション、モーター）、構造化されたインタビュー/ゴールドスタンダードテスト、認知評価、および実験的プロトコルに含まれる生物学的/生物学的変異の生データをアップロードすることが可能です。 学際的なテレヘルスチームは、乳児の泣き声、自発的および意図的な運動能力の分析、子音在庫、標準的な音節、非局所音声の分析を提供し、テストスコアリングを行います。

標準化された監視ネットワークプロトコルとTeleHealthチームが提供するオンライン専門家のサポートを通じて収集された乳児のデータは、2010年以降、NIDAネットワーク（158人のLR乳児、664人のASD兄弟、459人の早産、153人のSGA乳児を含む）によって収集されたデータと統合され、声、モーター、および社会発達の段階を追跡するために使用されます。 Baby@Netプロジェクトのおかげで、行動、神経生理学、生物学的パラメーターなど、乳児の発達プロファイルをさらに概説することが可能です。

さらに、予測モデルが実装され、臨床、実験（声、運動、感覚、社会測定）および遺伝/エピジェネティック、メタボロミク、およびセクレトームパラメーターに基づいてASD/NDDリスクが予測されます。 古典的な統計的アプローチと機械学習アルゴリズムの両方が適用されます。 Baby@Netプロジェクトは、この予測モデルのテストと検証を通じて、ASD/NDDリスクを示すスコアを持つ乳児の自動および早期の識別を可能にします。 このようにして、乳児は、早期、個別化され、集中的な介入にアクセスするユニークな機会を得るでしょう。

統計分析統計学者は、各タイムポイントで得られた臨床乳児の転帰（4レベル：ASD、早産、SGA、およびLR乳児の兄弟の兄弟）で主要な因子間変数として得られた分散分析（ANOVA）を実行します。 グループ間の違い（ASD/NDDSの診断の有無にかかわらずASD兄弟/SGA乳児）は、連続変数とChi SquareまたはFisherの正確な確率テストについて、データ分布のために、T検定またはMann-Whitney（Kruskall-Wallis）テストを使用して分析されます。 さらに、初期の発達軌跡を追跡するモデルは、評価の時間の個人間変動と、縦方向の臨床変化の速度のグループの違いを評価するための繰り返し測定を伴う混合効果線形モデルを使用して、潜在的なクラス成長分析によってMPLUSで推定されます。 クラスター分析は、同様の発達パターンの幼児サブグループを検出するために使用されます。 主要な結果変数の縦方向の軌跡は、36か月および時点でASD/NDDの結果の主効果と2方向の相互作用とともに、一般化された線形混合モデル（GLMM）を使用してモデル化されます。 各参加者からの利用可能なすべての観測は、GLMMを介したモデリングに使用されます。 GLMMは、個人内の繰り返しの測定値との相関関係を説明し、固定および時変の共変量を可能にし、欠落データを自動的に処理するため、観測がランダムに欠落している場合、公平な推定値が生成されます。 モデルが実装され、臨床測定と実験測定の両方に基づいてASD/NDDの結果を予測します（AIM 3）。 古典的な統計的アプローチ（ロジスティック回帰や一般化された線形モデルなど）と機械学習アルゴリズム（サポートベクターマシン、ランダムフォレスト、極端な勾配ブースト）の両方が適用されます。 機械学習モデルは、サンプルのサブセットでトレーニングされ、残りのサブセットでテストされます。 モデルの予測性能は、主に受信動作特性（ROC）曲線分析を使用して測定されます。 さまざまなモデルの予測性能は、曲線下面積を比較するためのDelongメソッドと比較されます。 乳児の寿命の初年度に収集されたモーター、ボーカルおよびソーシャルの特徴、EEG/ERPパラメーターおよび分子変数は、18、24、36ヶ月でASD/NDD症状と関連特性に関連します。 ASD/NDDの推定予後指数とその予測力は、多変量ロジスティック回帰とROC曲線分析によって特定されます。 特定された予後インデックスの感度と特異性（ASD/NDDの検出用）および予測精度（ASD/NDD結果の予測用）は、（i）HR-ASD対LR、（II）HR-NDD VS LR、（III）HR-NO診断VS LR; （iv）HR-ASD対HR-NDD。 ASD/NDDを予測するための多変量予測モデルは、ロジスティック回帰モデリングを実行することにより取得されます。 オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）が取得されます。 確率的スコアは、重要な変数を考慮することで得られ、その予後精度はROC曲線分析によって評価されます。 感度、特異性、正の予測値、および負の予測値が計算されます。