Víceobserační studie pro včasnou identifikaci poruchy autistického spektra (ASD) a dalších neurodevelopmentálních poruch (NDD) v ohrožených populacích (BABY@NET)

Pozadí: Globální prevalence ASD prokázala výrazné zvýšení v posledních desetiletích s mediánskou prevalencí 65/10 000. V Itálii nedávná studie Národní observatoře ASD odhadovala míru prevalence 1 každých 77 dětí ve věku 7-9 (2019). Dětské sourozenci dětí ASD, malé pro gestační věk (SGA, hmotnost pod 3. percentilem) a předčasně narozené kojenci (narozené mezi 26 a 31 gestačními týdny) jsou tři populace, které sdílejí vyšší riziko ASD a NDD než běžná populace. Síť NIDA, největší multicentrická a multidisciplinární síť v Itálii, byla zaměřena na vedení dozorových programů pro včasnou diagnózu a zásah ASD a zlepšit kvalitu života dětí s ASD a jejich rodiny. Výzkumné činnosti NIDA se navíc zaměřily na identifikaci behaviorálních/biologických markerů pro včasnou detekci ASD. Zpoždění nebo neobvyklé vzorce v několika vývojových doménách (motor, jazyk, sociální, vizuální zpracování) jsou v prvních třech letech života v prvních varováních NDD. Slibné biomarkery (tj. Byly vyvinuty genetické, epigenetické, imunní) a jejich role v diagnostice NDD je třeba validovat. Cílem tohoto návrhu je posílit experimentální a klinické protokoly pomocí sofistikovaných a neinvazivních technologií, které lze použít na rizikové populace.

Popis aktivit The Baby@Net Project vyžaduje multidisciplinární přístup splněný zázemím partnerů, vědeckých zkušeností a odborných znalostí. Sponzor ISS se postará o schválení etické komise a koordinuje celý projekt, aby se ujistil, že všichni dodržují zavedený protokol. Zejména následující činnosti budou prováděny pěti operačními jednotkami: nábor ohrožených populací; Klinický dohled nad rizikovými populacemi (v pěti časových bodech od 6 do 36 měsíců) prostřednictvím národního protokolu NIDA a nově skladovacích a dopředu telehealth opatření; Experimentální úkoly v prvních 12 měsících věku pomocí špičkových technik k detekci časných rizikových markerů ASD a dalších NDD (hodnocení motoru, kojenecké pláče, smyslové zpracování a vývoj sociální komunikace pomocí EEG); Aktivity podporující telehealth pro zdravotnické pracovníky NICU a CPU; Sběr biologických vzorků pro pilotování genetických/epigenetických, metabolomických a sekretomových analýz v NICU; Zlepšení webové platformy NIDA pro vstup do dat klinických, telehealth a experimentálních dat; Statistické analýzy; Šíření výsledků a vědeckých publikací.

Cíle: Prvním cílem je vytvořit standardizovanou síť dozoru pro rozvoj věkově specifických klinických/experimentálních protokolů schopných včas identifikovat kojence/děti ohrožené ASD a další NDD. Síť NIDA poskytla dobře zavedený klinický protokol pro dohled nad 6 až 36 měsíci ohroženými pro ASD/NDD ve všech italských regionech. Účelem projektu Baby@Net je: 1. rozšíření protokolu NIDA na celé národní území; 2. Prodloužení oblasti výzkumu shromažďováním behaviorálního, neurofyziologického a biologického materiálu pro další zkoumání a získání nových vhledů do patogenetických rysů a včasné klinické prezentace ASD a dalších NDD za účelem identifikace časných specifických biomarkerů, které mají být zahrnuty do programů klinického dohledu. Podrobně má studie v úmyslu zkoumat ve specifických časových bodech v prvních 12 měsících ohroženého života kojenců, vokálního, motorického a sociálního výkonu, aktivity EEG, genetických/epigenetických, metabolomických a sekretomových profilů, které byly zjištěny u dětí ASD/NDDS. Tyto účely jsou založeny na slibných experimentálních údajích shromážděných od roku 2010 v předchozím pilotním, což ukazuje, že včasné motorické, jazykové a sociální pozornosti vysoce rizikových kojenců pro ASD, které později obdržely diagnózu NDD, se zdály odlišné ve srovnání s typicky vyvíjejícími se kojenci. Použitím nových automatických a poloautomatických technologických nástrojů identifikovaly výzkumné aktivity NIDA potenciální předběžné prekurzory behaviorálního vývoje spojené s diagnózou NDD. Vznikající důkazy naznačují, že epigenetické procesy mohou pomoci podpořit zánětlivé procesy, které ovlivňují riziko chronické onemocnění, včetně NDD. Kromě toho jsou metabolické nerovnováhy přísně spojeny se zánětem. Vysvětlení specifických epigenetických a metabolických drah zapojených do modulace zánětu je proto velmi zajímavé při hledání jasného mechanického porozumění patogenezi ASD. Specifická pilotní studie bude provedena na předčasném místě a kojence SGA, katodovou krví a meconiem odběrem vzorků na Fondazione IRCCS Policlinico Ca 'Granda a Azienda Ospedaliera Universitaria Federica II, s cílem identifikovat epigenetické, metabolom a sekretální (inflační) výhonné expozice na neurodetickou vývoji.

Sekundárním cílem je poskytnout podporu telehealthu odborníkům pracujícím v NICUS a CPU na zlepšení monitorování ohrožených kojenců a urychlení diagnostických a intervenčních procesů s konečným cílem zlepšit kvalitu života dětí s ASD/NDD a jejich rodinami. Nedostatek personálu a odborných znalostí pro sběr a analýzu experimentálních dat a specifických testů pro monitorování ohrožených kojenců při sledování NICU a CPU na italském území vede k naléhavému založení multidisciplinárního telehealth týmu. Bude podporovat a podporovat zdravotnické pracovníky v neurodevelopmentálních a behaviorálních hodnoceních rizikových populací audio a video analýzou a testovacím skóre. Podpora telehealthu bude poskytována prostřednictvím IT platformy specificky implementované v projektu Baby@Net na webu National ASD Observatory (https://osservatorOnaLaleautismo.iss.its.it/rete-di-coordinamento-per-diagnosi-ed-interrecoce).

Třetím cílem je detekovat rizikové faktory ASD/NDDS pro strategie předpovědi a prevence plánování. Prvních 12 měsíců života kojenců, spolu s klinickými/behaviorálními/biologickými proměnnými shromážděnými CPU a NICU od 6 do 36 měsíců věku, budou do IT Platformy zadány a analyzovány parametry sociálního, smyslového zpracování a sociální komunikace, které byly zahrnuty v prvních 12 měsících života kojenců, spolu s klinickými/behaviorálními/biologickými proměnnými. ISS CO-PI, vedoucí epidemiologie, matematické modely a biostatistická jednotka ISS, bude implementovat vysoce výkonnou výpočetní techniku ​​a umělou inteligenci vícerozměrným klinickým a biologickým datovým souborům shromážděným v digitální platformě s cílem identifikovat prediktivní rizikové faktory spojené s diagnózou ASD/NDDS. Identifikace rizikových faktorů bude použita pro plánování a propagaci strategií prevence a prevence během návštěv péče o dobře dítě a také k dalšímu specializaci školení odborníků na postgraduálních školách dětské neuropsychiatrie, novorozence a pediatrie.

Metody kojenecké chování, neurofyziologické a klinické indexy budou monitorovány pomocí podélného víceobsedvačního protokolu speciálně navrženého pro implementaci jako součást rutinních hodnotících návštěv na CPU/NICU.

S ohledem na rozdíly v prevalenci ASD/NDD v těchto třech rizikových populacích bude odhadovaný vzorek n = 62 sourozenců dětí ASD, 86 SGA, 86 předčasně předčasně a srovnatelný vzorek nízkorizikových (LR) kojenců (ve věku a vhodný pro gestační věk) a narodil se meziročními a věk) a v provozu a nIDA), a to, že se jedná o provoz, který je v provozu (ve věku), a to, že se jedná o ustání) a v provozu) (ve věku) a ve věku) (ve věku pro gestační věk) (ve věku pro gestacitu) a ve věku narození) (ve věku pro gestacitu). Síť. Až dosud síť NIDA již přijala a monitorovala 664 sourozenců dětí ASD, 459 předčasně narozených, 153 SGA a 158 LR kojenců od narození do 36 měsíců prostřednictvím klinického/experimentálního protokolu. Vzhledem k omezeného času dostupného v současném projektu pro zápis a hodnocení budou vyšetřovatelé shromažďovat specifická behaviorální/experimentální data v prvních 12 měsících věku, která byla shledána slibnými prediktory rizika ASD/NDD. Tato data budou spojena společně s údaji dříve shromážděnými prostřednictvím sítě NIDA, aby se zvýšila pozitivní prediktivní hodnota chování/klinických proměnných, které byly dříve nalezeny spojené s rizikem ASD/NDD. Kojenci budou vystaveni víceobsedvačnímu protokolu do 36 měsíců (MO) věku. Předčasné a/nebo SGA kojenci budou testováni v opraveném postmenstruačním věku. Klinický a experimentální protokol zahrnuje:

1. Studie specifický a strukturovaný rodičovský rozhovor se shromáždil v době náboru týkající se gestační a rodinné anamnézy, porodu, socio-demografických proměnných a faktorů prostředí.
2. Experimentální sběr dat při narození, 3, 6 a 12 mo: a. měření pomocných a obvodů hlavy; b. Vývojové trajektorie spontánních a úmyslných pohybů motorů, vokálních/jazykových/komunikačních výkonů; C. Včasné audiovizuální senzorické zpracování a sociální dovednosti měřené inovativním integrovaným elektrofyziologickým + sledovacím přístupem při 12 měsících.
3. Klinické/diagnostické hodnocení pro zkoumání podélných kognitivních, motorických, jazykových a adaptivních profilů a určování přítomnosti/nepřítomnosti diagnózy ASD/NDD pomocí standardizovaných nástrojů/testů a strukturovaných rodičovských rozhovorů v 6, 12, 18, 24 a 36 měsících.

Kojenci identifikované ohrožené nebo s prozatímní/stabilní diagnózou budou okamžitě zahrnuty do časných individualizovaných intervenčních programů.

Specifická pilotní studie bude provedena na podvzorku 30 LR a 30 předčasně narozených dětí. Při narození bude shromažďována pupečníková krev a meconium pro identifikaci genetických/environmentálních/zánětlivých markerů spojujících expozice raného života s neurodevelopmentálním výsledkem.

Během prvních tří měsíců projektu Baby@Net bude vyvinuto integrované online prostředí (platforma) věnovaná zdravotnickým pracovníkům pracujícím na CPU a NICU. Platforma poskytne širokou sadu služeb (audio a video-uplacování, analýzu motorů, vokálních a sociálních funkcí, vstupní údaje a automatizované bodování testů, sdílení souborů, jeden až jeden live chats) podporujících odborníky během podélného chování a klinickým posouzením efektivním a důvěryhodným způsobem při nízkých nákladech a s vysokou klinickou hodnotou.

Sponzor zřídí a koordinuje a koordinuje tým multidisciplinárního telehealthu dítěte, zahrnující dětské neuropsychiatry, psychologové, řečové a motorické terapesty, neonatologové a vědci pracující v rámci UO zapojeného do projektu.

Během celé doby dohledu nad dítětem bude mít každý CPU/NICU konkrétní webový prostor na IT platformě. V rámci každého CPU/NICU digitální systém přiřadí každému dítěti osobní alfanumerický kód a bude možné nahrát všechna data zaznamenávání audio-video (vokální, sociokomunikativní, motor), strukturované rozhovory/zlaté standardní testy, posouzení kognitivních hodnocení a surová data o neurofyziologických/biologických variagech. Multidisciplinární telehealth tým poskytne spektrografickou analýzu pláče kojence, analýzy spontánních a úmyslných motorických dovedností, souhláskových zásob, kanonických slabik, neovokačních vokalizací a provedení bodování testů.

Údaje kojenců, shromážděných prostřednictvím standardizovaného protokolu pro dohled a podporu online odborné podpory poskytované týmem Telehealth, budou sloučeny s údaji shromážděnými od roku 2010 síť NIDA (včetně 158 LR kojenců, 664 sourozenců ASD, 459 předčasně a 153 SGA) a používají se ke sledování vokálních, motorových a sociálních vývojových trajektorií v každé populaci. Díky projektu Baby@Net bude možné dále nastínit vývojový profil kojenců, včetně chování, neurofyziologických a biologických parametrů.

Kromě toho bude implementován prediktivní model, který předpovídá riziko ASD/NDD založené na klinických, experimentálních (vokálních, motorických, senzorických a sociálních opatřeních) a shromážděných genetických/epigenetických, metabolomických a sekretomových parametrech. Budou použity jak klasické statistické přístupy, tak algoritmy strojového učení. Projekt dítěte@net prostřednictvím testování a validace tohoto prediktivního modelu umožní automatické a včasné identifikaci kojenců se skóre svědčící o riziku ASD/NDD. Tímto způsobem budou mít kojenci jedinečnou příležitost k přístupu k časným, individualizovaným a intenzivním zásahům.

Statistická analýza Statistik provedou analýzy rozptylu (ANOVA) na výsledcích klinických kojenců získaných v každém časovém bodě se skupinou (4 úrovně: sourozenci dětí s ASD, předdem, SGA a LR kojenci) jako hlavní mezifaktorovou proměnnou. Rozdíly mezi skupinami (ASD sourozenci/předčasně narozené/SGA kojenci s nebo bez diagnózy ASD/NDD) budou analyzovány pomocí testu t-testu nebo Mann-Whitney (Kruskall-Wallis)-v závislosti na distribuci dat-pro kontinuální proměnné a Chi čtvercové nebo Fisherovy test pro kategorické varianty. Kromě toho budou modely pro sledování časných vývojových trajektorií odhadnuty v MPLUS pomocí analýzy růstu latentní třídy s meziindividuálními variacemi v čase hodnocení a smíšené efekty lineárními modely s opakovanými měřeními pro posouzení rozdílů v míře podélných klinických změn. Shluková analýza bude použita k detekci kojeneckých podskupin s podobnými vývojovými vzory. Podélné trajektorie primárních výsledkových proměnných budou modelovány pomocí generalizovaných lineárních smíšených modelů (GLMM) s hlavními účinky výsledků ASD/NDD po ​​36 měsících a časovými body spolu s jejich obousměrné interakce. Všechna dostupná pozorování od každého účastníka budou použita při modelování prostřednictvím GLMM. GLMM bude odpovídat za korelace mezi opakovanými opatřeními uvnitř jednotlivců, což umožní pevné a časově proměnné kovariáty a automaticky zpracovávat chybějící data, čímž se vytvoří nestranné odhady, pokud pozorování náhodně chybí. Bude implementován model pro předpovídání výsledků ASD/NDD založených na klinických i experimentálních opatřeních (AIM 3). Budou použity jak klasické statistické přístupy (např. Logistické regrese a generalizované lineární modely), tak algoritmy strojového učení (např. Podpůrné vektorové stroje, náhodný les a extrémní zvýšení gradientu). Modely strojového učení budou vyškoleny na podmnožině vzorku a poté testovány ve zbývající podskupině. Prediktivní výkon modelů bude měřen hlavně pomocí analýzy křivky přijímací operační charakteristiky (ROC). Prediktivní výkon různých modelů bude porovnán s metodou DeLong pro srovnání oblasti pod křivkou. Motor, vokální a sociální rysy, parametry EEG/ERP a molekulární proměnné shromážděné v prvním roce života kojenců budou spojeny s příznaky ASD/NDD a souvisejícími rysy po 18, 24 a 36 měsících. Předpokládané prognostické indexy ASD/NDD a jejich prediktivní síly budou identifikovány multivariační logistickou regresí a analýzami křivek ROC. Citlivost a specificita (pro detekci ASD/NDD) a prediktivní přesnost (pro predikci výsledku ASD/NDD) identifikovaných prognostických indexů budou porovnány: (i) HR-ASD vs LR, (ii) HR-NDD VS LR, (iii) Hr-unos; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. Multivariabilní prediktivní model pro predikci ASD/NDD bude získán provedením logistického regresního modelování. Budou získány poměry pravděpodobnosti (OR) a 95% intervalů spolehlivosti (CI). Pravděpodobné skóre bude získáno zvážením významných proměnných a jeho prognostická přesnost bude vyhodnocena analýzou křivky ROC. Vypočítá se citlivost, specificita, pozitivní prediktivní hodnota a negativní prediktivní hodnota.