Monenhallintatutkimus autismispektrihäiriön (ASD) ja muiden hermostokehityshäiriöiden (NDD) varhaisesta tunnistamisesta riskipopulaatioissa (BABY@NET)

Tausta: ASD: n maailmanlaajuinen esiintyvyys on osoittanut huomattavan kasvun viime vuosikymmeninä, ja mediaanin esiintyvyys on 65/10 000. Italiassa äskettäisessä ASD-observatorion tutkimuksessa arvioitiin, että se oli yksi 77 lasta ikäryhmässä 7-9 (2019). ASD -lasten vauvan sisarukset, pienet raskausajan (SGA, paino alle kolmannen prosenttipisteen) ja ennenaikaiset vastasyntyneet (syntynyt 26–31 raskausviikkoa) ovat kolme väestöä, joilla on korkeampi ASD- ja NDD -riski kuin väestöllä. Italian suurin NIDA-verkosto, suurin monikeskus ja monitieteinen verkko, pyrkii ohjaamaan ASD: n varhaista diagnoosia ja puuttumista koskevia valvontaohjelmia sekä parantamaan ASD: n ja heidän perheidensä lasten elämänlaatua. Lisäksi NIDA: n tutkimustoimet keskittyivät käyttäytymis-/biologisten markkerien tunnistamiseen ASD: n varhaisessa havaitsemisessa. Useilla kehitysalueilla (moottori, kieli, sosiaalinen, visuaalinen prosessointi) viivästykset tai epätavalliset mallit ovat NDD: n varhaisvaroituksia kolmen ensimmäisen elämän vuoden aikana. Lupaavat biomarkkerit (ts. Geneettistä, epigeneettistä, immuunia) on kehitetty ja niiden rooli NDD: n diagnoosissa on validoitava. Tämän ehdotuksen tavoitteena on antaa kokeellisille ja kliinisille protokollille mahdollisuuden avulla käyttämällä hienostuneita ja ei-invasiivisia tekniikoita, joita voidaan soveltaa riskipopulaatioihin.

Aktiviteettien kuvaus Baby@net -projekti vaatii monitieteisen lähestymistavan, jonka kumppanien taustat, tieteelliset kokemukset ja asiantuntemus tyydyttävät. Sponsori ISS huolehtii eettisen komitean hyväksynnästä ja koordinoi koko hankkeen varmistaen, että kaikki noudattavat vakiintunutta pöytäkirjaa. Erityisesti seuraavat toimet suorittavat viisi toimintayksikköä: riskipopulaatioiden rekrytointi; Riskipopulaatioiden kliininen valvonta (viidellä aikavälillä 6-36 kuukautta) kansallisen NIDA-protokollan ja äskettäin myymälän ja eteenpäin etäterveyden toimenpiteiden kautta; Kokeelliset tehtävät ensimmäisen 12 kuukauden ikäisenä käyttämällä huipputeknologioita ASD: n ja muiden NDD: ien varhaisten riskimarkkerien havaitsemiseksi (motorinen arviointi, vastasyntyneiden itku, aistien käsittely ja sosiaalisen viestinnän kehitys EEG: n avulla); Nicuksen ja CPU: n terveydenhuollon ammattilaisten etäterveyden tukitoiminta; Biologisten näytteiden keräys geneettisten/epigeneettisten, metabolisten ja salaisuusanalyysien ohjaamiseksi NICUS: ssa; Verkkopohjaisen NIDA-alustan parantaminen kliinisen, etäterveyden ja kokeellisen tiedon tietojen tulemiseen; Tilastolliset analyysit; Tulosten ja tieteellisten julkaisujen levittäminen.

Tavoitteet: Ensimmäinen tavoitteena on luoda standardoitu valvontaverkko ikäryhmäisten kliinisten/kokeellisten protokollien kehittämiseksi, jotka pystyvät tunnistamaan ASD: n ja muiden NDD: ien vaarassa varhaisessa vaiheessa. NIDA-verkko on tarjonnut vakiintuneen kliinisen protokollan 6–36 kuukauden imeväisten valvontaan ASD/NDD: lle kaikilla Italian alueilla. Baby@net -projektin tarkoitus on: 1. NIDA -protokollan laajentaminen koko kansalliselle alueelle; 2. Pidentää tutkimuskenttää keräämällä käyttäytymis-, neurofysiologista ja biologista materiaalia tutkiakseen ja saadaksesi uusia näkemyksiä ASD: n ja muiden NDD: ien patogeneettisistä piirteistä ja varhaisesta kliinisestä esityksestä, jotta voidaan tunnistaa varhaiset erityiset biomarkkerit sisällytettäväksi kliinisiin valvontaohjelmiin. Yksityiskohtaisesti tutkimuksen tarkoituksena on tutkia tiettyjä ajankohtia riski-imeväisten elämän, laulu-, motoristen ja sosiaalisten suoritusten, EEG-aktiivisuuden, geneettisten/epigeneettisten, metabolisten ja eritysprofiilien ensimmäisten 12 kuukauden aikana, jotka on löydetty ASD/NDDS-lapsilla muutettuina. Nämä tarkoitukset perustuvat lupaaviin kokeellisiin tietoihin, jotka on kerätty vuodesta 2010 aikaisemmasta lentäjästä, joka osoittaa, että ASD: n korkean riskin vastasyntyneiden varhainen motorinen, kieli ja sosiaalinen huomio. Soveltamalla uusia automaattisia ja puoliautomaattisia teknologisia työkaluja NIDA: n tutkimustoiminnassa havaittiin mahdolliset varhaiset käyttäytymisesiasteet muuttuneesta kehityksestä, joka liittyy NDD -diagnoosiin. Kehittyvät todisteet viittaavat siihen, että epigeneettiset prosessit voivat auttaa edistämään tulehduksellisia prosesseja, jotka vaikuttavat kroonisen sairauden riskiin, mukaan lukien NDD: t. Lisäksi aineenvaihdunnan epätasapaino liittyy ehdottomasti tulehdukseen. Siksi tulehduksen modulointiin liittyvien spesifisten epigeneettisten ja metabolisten reittien selvittäminen on erittäin kiinnostavaa etsiä selkeä mekanistinen käsitys ASD: n patogeneesistä. Erityinen pilottitutkimus suoritetaan ennenaikaisille ja SGA-pikkulapsille, Cord Blood- ja Mekonium-näytteenotolla Fondazione IRCCS Policlico CA 'Granda ja Azienda Ospedaliera Universitariia Federico II: lla, jonka tavoitteena on tunnistaa epigeneettiset, metabolomiset ja salaisuudet (tulehdukselliset) merkit.

Toissijaisena tavoitteena on tarjota etäterveystukea NICUS: lla ja prosessorissa työskenteleville ammattilaisille riskialttiiden pikkulasten seurantaa ja nopeuttaa diagnostiikka- ja interventioprosesseja lopullisena tavoitteena parantaa ASD/NDDS: n ja heidän perheensä lasten elämänlaatua. Henkilöstön ja asiantuntemuksen puute kokeellisten tietojen keräämistä ja analysointia sekä erityisiä testejä Nicus-seurannan riskialttiiden seuraamiseksi ja Italian alueen prosessorit johtavat kiireelliseen perustamiseen monitieteisen etäterveystiimin. Se edistää ja tukee terveydenhuollon ammattilaisia ​​riskipopulaatioiden neurokehitys- ja käyttäytymisarvioinneissa ääni- ja videoanalyyseillä ja testipisteillä. Telealth-tuki tarjotaan IT-alustan kautta, joka on erityisesti toteutettu Baby@Net -projektissa National ASD-observatorion verkkosivustolla (https://osservatorionazionaleautismo.iss.it/rete-di-coordinammento-per-Diagnosi-ed-intervento-PRECOCE).

Kolmas tavoitteena on havaita ASD/NDDS -riskitekijöiden ennustamis- ja ehkäisystrategioiden riskitekijät. Varhaiset laulu-, motoriset, aistien prosessoinnit ja sosiaalisen viestinnän parametrit, jotka on kerätty ja analysoitu imeväisten elämän ensimmäisten 12 kuukauden aikana, sekä CPU: n ja NICU: n keräämät kliiniset/käyttäytymis-/biologiset muuttujat 6 - 36 kuukauden ikäisiä, IT -alustaan, joka on erityisesti toteutettu nykyisessä Baby@Net -projektissa. ISS-yhteispiiri, joka johtaa ISS: n epidemiologiaa, matemaattisia malleja ja biostatistiikkayksikköä, toteuttaa korkean suorituskyvyn laskenta- ja tekoälyn moniulotteisiin kliinisiin ja biologisiin tietojoukkoihin, jotka on kerätty digitaalisessa alustassa ASD/NDDS-diagnooseihin liittyvien ennustavien riskitekijöiden tunnistamiseksi. Riskitekijöiden tunnistamista käytetään ennustamis- ja ehkäisystrategioiden suunnitteluun ja edistämiseen hyvin hiilihoitovierailujen aikana sekä erikoistamaan edelleen ammattilaisten koulutusta lasten neuropsykiatrian, neonatologian ja lastenlääketieteen koulutuksissa.

Menetelmät pikkulasten käyttäytymiseen, neurofysiologisiin ja kliinisiin indekseihin tarkkaillaan käyttämällä pitkittäistä moni-tarkkailuprotokollaa, joka on erityisesti suunniteltu toteutettavaksi osana rutiiniarviointivierailuja CPU: lla/NICUS: lla.

Kun otetaan huomioon erot ASD/NDD-levyjen esiintyvyydessä näissä kolmessa riskialttiissa populaatiossa, arvioitu N = 62 ASD-lasten sisaruksen otos, 86 SGA, 86 ennenaikainen ja vertailukelpoinen otos matalan riskin (LR) imeväisistä (termillä ja asianmukaisella raskauden ikäryhmässä), rekrytoidaan syntymän ja 12 kuukauden ikäisenä. Operatiivisen yksikön (NICUS: n (NICUS: n nikus) välillä). Verkko. Tähän päivään mennessä NIDA -verkko on jo rekrytoinut ja tarkkaillut 664 ASD -lasten sisarusta, 459 ennenaikainen, 153 SGA ja 158 LR -pikkulapsesta syntymästä 36 kuukauteen kliinisen/kokeellisen protokollan kautta. Ottaen huomioon nykyisessä ilmoittautumis- ja arviointihankkeessa käytettävissä oleva aika, tutkijat keräävät erityisiä käyttäytymis-/kokeellisia tietoja ensimmäisen 12 kuukauden ikäisenä, joiden on todettu lupaaviksi ASD/NDD -riskin ennustajiksi. Nämä tiedot yhdistetään yhdessä aiemmin NIDA -verkon kautta kerättyjen tietojen kanssa, jotta voidaan parantaa aiemmin havaittujen käyttäytymis-/kliinisten muuttujien positiivisen ennustearvon, joka liittyy ASD/NDD -riskiin. Vauvoille altistetaan moni-tarkkailuprotokolla, joka on jopa 36 kuukautta (MO). Ennenaikaiset ja/tai SGA -vastasyntyneet testataan korjattuna jälkikenttään. Kliininen ja kokeellinen protokolla sisältää:

1. Rekrytointiajankohtana kerätty tutkimuskohtainen ja jäsennelty vanhempien haastattelu, joka koskee raskaus- ja perhehistoriaa, synnytystä, sosiodemografisia muuttujia ja ympäristötekijöitä.
2. Kokeellinen tiedonkeruu syntyessään, 3, 6 ja 12 kuukautta: a. Auxologiset ja pään ympärysmittaukset; b. spontaanien ja tahallisten moottoriliikkeiden, laulu-/kieli-/viestintäesityksen kehitysradat; c. Varhainen audiovisuaalinen aistien käsittely ja sosiaaliset taidot, joita mitataan innovatiivisella integroidulla elektrofysiologisella + silmäseurantalähestymistavalla 12 kuukauden kohdalla.
3. Kliininen/diagnostinen arviointi pitkittäisen kognitiivisen, motorisen, kielen ja adaptiivisen profiilin tutkimiseksi ja ASD/NDD -diagnoosin olemassaolon/puuttumisen määrittämiseksi käyttämällä standardoituja työkaluja/testejä ja jäsenneltyjä vanhempainhaastatteluja 6, 12, 18, 24 ja 36 kuukaudessa.

Vauvat, jotka on tunnistettu vaarassa tai väliaikaisella/vakaalla diagnoosilla, sisällytetään välittömästi varhaisten yksilöityihin interventio -ohjelmiin.

Erityinen pilottitutkimus suoritetaan 30 LR: n ja 30 ennenaikaisen lapsen osa -näytteellä. Cord Blood ja Meconium kerätään syntymän yhteydessä tunnistaakseen geneettiset/ympäristö-/tulehdukselliset markkerit, jotka yhdistävät varhaisen elinkaaren altistumisen hermostokehityksen lopputulokseen.

Baby@Net -projektin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana kehitetään integroitu verkkoympäristö (alusta), joka on omistettu prosessorissa ja Nicusissa työskenteleville terveydenhuollon ammattilaisille. Alusta tarjoaa laajan joukon palveluita (ääni- ja video-opinto, moottori-, laulu- ja sosiaalisten ominaisuuksien analyysi, tietojen pääsy ja automatisoidut testipisteet, tiedostojen jakaminen, yksi-yhdestä live-keskusteluista), jotka tukevat ammattilaisia ​​pitkittäiskäyttäytymisen ja kliinisen arvioinnin aikana tehokkaalla, tehokkaalla ja luotettavalla tavalla, alhaisella kustannuksella ja korkealla kliinisellä arvolla.

Sponsori perustaa ja koordinoi baby@net-monitieteistä etäterveystiimiä.

Koko Baby@Net -valvontakeskuksen ajan jokaisella prosessorilla/NICU: lla on tietty verkkotila IT -alustalla. Jokaisessa CPU/NICU: ssa digitaalinen järjestelmä määrittelee henkilökohtaisen aakkosnumeerisen koodin jokaiselle lapselle, ja kaikki ääni-video-videotallennustiedot (äänilevy, sosio-kommunikatiivinen, moottori), jäsenneltyjen haastattelujen/kultastandarditestit, kognitiivinen arviointi ja raakatiedot neurofysiologisten/biologisten muuttujien raakatiedot. Monitieteinen etäterveysryhmä tarjoaa spektrografisen analyysin vastasyntyneen itkemisestä, spontaanien ja tahallisten motoristen taitojen analyysistä, konsonanttivarastoista, kanonisista tavuista, ei -äänestyksistä ja suorittaa testauspisteitä.

Imeväisten valvontaverkkoprotokollan ja Telehealth -tiimin tarjoaman standardisoidun valvontaverkkoprotokollan ja online -asiantuntijatuen keräystiedot yhdistetään NIDA -verkoston vuodesta 2010 kerättyihin tietoihin (mukaan lukien 158 LR -vastasyntyneen, 664 ASD -sisaruksen, 459 ennenaikainen ja 153 SGA -vastasyntyntiä) ja käytettyinä laulujen, moottorin ja sosiaalisen kehityksen trajultien seuraamiseen. Baby@Net -projektin ansiosta on mahdollista hahmotella edelleen imeväisten kehitysprofiili, mukaan lukien käyttäytymis-, neurofysiologiset ja biologiset parametrit.

Lisäksi toteutetaan ennustava malli ASD/NDD -riskin ennustamiseksi kliinisen, kokeellisen (äänen, motorisen, aistinvaraisen ja sosiaalisen toimenpiteen) ja kerättyjen geneettisten/epigeneettisten, metabolomisten ja salaisuusparametrien perusteella. Sekä klassisia tilastollisia lähestymistapoja että koneoppimisalgoritmeja sovelletaan. Tämän ennustavan mallin testaamisen ja validoinnin kautta tehdyn Baby@Net -projektin sallii pikkulasten automaattisen ja varhaisen tunnistamisen pisteillä, jotka osoittavat ASD/NDD -riskiä. Tällä tavoin pikkulapsilla on ainutlaatuinen mahdollisuus päästä varhaiseen, yksilölliseen ja intensiiviseen interventioon.

Tilastollinen analyysi Tilastotieteilijä suorittaa varianssianalyysit (ANOVA: t) kliinisten imeväisten tuloksista, jotka on saatu kussakin ajella ryhmän kanssa (4 tasoa: ASD-, ennenaikaisten, SGA- ja LR-imeväisten lasten sisaruksia pääasiallisena muuttujana. Erot ryhmien välillä (ASD-sisarukset/ennenaikaiset/SGA-pikkulapset, joilla on ASD/NDDS-diagnoosi tai ilman sitä), analysoidaan T-testillä tai Mann-Whitney (Kruskall-Wallis) -testillä-tiedon jakautumisesta riippuen-jatkuville muuttujille ja CHI-neliömäisille tai Fisherin tarkka todennäköisyystesti kategorisille muuttujille. Lisäksi malleja varhaisen kehitysradan seuraamiseksi arvioidaan MPLUS: lla piilevän luokan kasvuanalyysin avulla yksilöiden välisillä vaihteluilla arviointiaikana ja sekoitusvaikutuksia lineaarisilla malleilla toistuvilla mittauksilla arvioidakseen ryhmäeroja pitkittäiskliinisten muutosten määrissä. Klusterianalyysiä käytetään havaitsemaan vastasyntyneiden alaryhmät, joilla on samanlaiset kehitysmallit. Ensisijaisten tulosmuuttujien pitkittäisradat mallitaan käyttämällä yleisiä lineaarisia sekoitettuja malleja (GLMM) ja ASD/NDD-tulosten päävaikutuksia 36 kuukauden kuluttua ja aikapisteistä niiden kaksisuuntaisen vuorovaikutuksen kanssa. Kaikkien osallistujien käytettävissä olevat havainnot käytetään mallinnuksessa GLMM: n kautta. GLMM ottaa huomioon korrelaatiot toistuvien toimenpiteiden välillä yksilöiden välillä, mahdollistaa kiinteät ja aikaa muuttavat muuttujat ja puuttuvien tietojen automaattisen käsittelyn, tuottaen siten puolueettomat arviot, jos havainnot puuttuvat satunnaisesti. Malli toteutetaan ASD/NDD: n tulosten ennustamiseksi sekä kliinisiin että kokeellisiin toimenpiteisiin (AIM 3). Käytetään sekä klassisia tilastollisia lähestymistapoja (esim. Logistisia regressioita että yleistettyjä lineaarisia malleja) että koneoppimisalgoritmeja (esim. Tukivektorikone, satunnainen metsä ja äärimmäisen gradientin lisääminen). Koneoppimismallit koulutetaan näytteen alajoukkoon ja testataan sitten jäljellä olevassa alajoukossa. Mallien ennustava suorituskyky mitataan pääasiassa vastaanottavan käyttöominaisuuksien (ROC) käyräanalyysillä. Eri mallien ennustavaa suorituskykyä verrataan Delong -menetelmään käyrän alla olevan alueen vertailua varten. Ensimmäisen vastasyntyneiden elämän aikana kerätyt motoriset, laulu- ja sosiaaliset piirteet, EEG/ERP -parametrit ja molekyylimuuttujat liittyvät ASD/NDD -oireisiin ja siihen liittyviin piirteisiin 18, 24 ja 36 kuukauden kuluttua. ASD/NDD: n oletetut prognostiset indeksit ja niiden ennustava teho tunnistetaan monimuuttujaisen logistisen regression ja ROC -käyräanalyysien avulla. Arvioidaan herkkyys ja spesifisyys (ASD/NDD: n havaitsemiseksi) ja ennustavan tarkkuuden (ASD/NDD-lopputuloksen ennustamiseksi) arvioidaan: (iv) HR-ASD vs. HR-NDD. Monimuuttujainen ennustava malli ASD/NDD: n ennustamiseksi saadaan suorittamalla logistinen regression mallintaminen. Kertoimet (OR) ja 95%: n luottamusvälit (CI) saadaan. Todennäköisyyspiste saadaan ottamalla huomioon merkittävät muuttujat ja sen ennustetarkkuus arvioidaan ROC -käyräanalyysillä. Herkkyys, spesifisyys, positiivinen ennustava arvo ja negatiivinen ennustearvo lasketaan.