Multi-observational undersøgelse til den tidlige identifikation af autismespektrumforstyrrelse (ASD) og andre neuroudviklingsforstyrrelser (NDD) i populationer i risiko (BABY@NET)

Baggrund: Den globale udbredelse af ASD har vist en markant stigning i de sidste årtier med en median forekomst på 65/10.000. I Italien estimerede en nylig undersøgelse af National ASD-observatoriet en forekomst på 1 hver 77 børn i aldersgruppen 7-9 (2019). Baby søskende af ASD -børn, lille for svangerskabsalder (SGA, vægt under 3. percentil) og for tidlige spædbørn (født mellem 26 og 31 svangerskabsuge) er tre populationer, der deler højere risiko for ASD og NDD'er end den generelle befolkning. NIDA-netværket, det største multi-center og tværfaglige netværk i Italien, havde til formål at guide overvågningsprogrammer til den tidlige diagnose og indgriben af ​​ASD og forbedre livskvaliteten for børn med ASD og deres familier. Desuden fokuserede NIDA -forskningsaktiviteter på identifikation af adfærdsmæssige/biologiske markører til tidlig påvisning af ASD. Forsinkelser eller usædvanlige mønstre i flere udviklingsdomæner (motor, sprog, social, visuel behandling) er tidlige advarsler om NDD'er i de første tre leveår. Lovende biomarkører (dvs. Genetisk, epigenetisk, immun) er blevet udviklet, og deres rolle i diagnosen NDD'er skal valideres. Dette forslag har til formål at styrke eksperimentelle og kliniske protokoller ved hjælp af sofistikerede og ikke-invasive teknologier, der kan anvendes til populationer i risiko.

Beskrivelse af aktiviteter Baby@Net -projektet kræver en tværfaglig tilgang, der er opfyldt af partners baggrunde, videnskabelige oplevelser og ekspertise. Sponsoren, ISS, vil tage sig af etikudvalgets godkendelse og koordinere hele projektet og sørge for, at alle overholder den etablerede protokol. Især vil følgende aktiviteter blive udført af de fem driftsenheder: rekruttering af populationer i risiko; Klinisk overvågning af populationer i risiko (ved fem tidspunkter fra 6 til 36 måneder) gennem National NIDA-protokollen og nyligt butik-og-fremad-telehealth-foranstaltninger; Eksperimentelle opgaver i de første 12 måneder i alderen ved hjælp af avancerede teknikker til at detektere tidlige risikomarkører for ASD og andre NDD'er (motorvurdering, spædbørns gråd, sensorisk behandling og social kommunikationsudvikling ved hjælp af EEG); Telehealth supportaktiviteter for sundhedsfagfolk i NICUS og CPU'er; Biologiske prøveropsamling til pilotering af genetisk/epigenetisk, metabolomisk og sekretomanalyser i NICUS; Forbedring af webbaseret NIDA-platform til dataindtastning af klinisk, telehealth og eksperimentelle data; Statistiske analyser; Formidling af resultaterne og videnskabelige publikationer.

Mål: Det første mål er at etablere et standardiseret overvågningsnetværk til udvikling af aldersspecifikke kliniske/eksperimentelle protokoller, der er i stand til tidligt at identificere spædbarn/børn i fare for ASD og andre NDD'er. NIDA-netværket har leveret en veletableret klinisk protokol til overvågning af 6 til 36 måneder spædbørn, der er i fare for ASD/NDDS i alle italienske regioner. Formålet med Baby@Net -projektet er: 1. at udvide NIDA -protokollen til hele det nationale territorium; 2. at udvide forskningsområdet ved at indsamle adfærdsmæssig, neurofysiologisk og biologisk materiale til yderligere at undersøge og få ny indsigt i de patogenetiske træk og tidlig klinisk præsentation af ASD og andre NDD'er for at identificere tidlige specifikke biomarkører, der skal inkluderes i kliniske overvågningsprogrammer. I detaljer har undersøgelsen til hensigt at undersøge på bestemte tidspunkter i de første 12 måneder af spædbørns liv, vokale, motoriske og sociale præstationer, EEG-aktivitet, genetiske/epigenetiske, metabolomiske og sekretomprofiler, der er fundet ændret hos ASD/NDDS-børn. Disse formål er baseret på lovende eksperimentelle data indsamlet siden 2010 i tidligere pilot, der viser, at tidlig motor, sprog og sociale opmærksomme bane for spædbørn med høj risiko for ASD, der senere modtog en diagnose af NDD'er, syntes forskellige sammenlignet med typisk udvikling af spædbørn. Ved at anvende nye automatiske og semiautomatiske teknologiske værktøjer identificerede NIDA -forskningsaktiviteterne potentielle tidlige adfærdsforløbere for ændret udvikling knyttet til NDD -diagnosen. Nye bevis tyder på, at epigenetiske processer kan hjælpe med at fremme inflammatoriske processer, der påvirker risikoen for kronisk sygdom, herunder NDD'er. Desuden er metaboliske ubalancer strengt knyttet til betændelse. Derfor er belysning af de specifikke epigenetiske og metaboliske veje involveret i moduleringen af ​​inflammation af stor interesse i at søge en klar mekanistisk forståelse af patogenesen af ​​ASD. En specifik pilotundersøgelse udføres på for tidlige og SGA-spædbørn, af ledningsblod og meconium-prøveudtagning ved Fondazione IRCCS Policlinico CA 'Granda og Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, med det mål at identificere epigenetisk, metabolomisk og hemmelighold (inflammatorisk-reselaterede) markører, der forbinder tidligt levetid for at exposere til neurevebelægning.

Et sekundært mål er at yde telehealth-støtte til fagfolk, der arbejder i NICUS og CPU'er for at forbedre overvågning af spædbørn i fare og fremskynde diagnostiske og interventionsprocesser med det endelige mål at forbedre livskvaliteten for børn med ASD/NDDS og deres familier. Manglen på personale og ekspertise til indsamling og analyse af eksperimentelle data og specifikke tests til overvågning af spædbørn, der er i fare i NICUS-opfølgning og CPU'er i det italienske territorium, fører til den presserende etablering af et multidisciplinært telehealth-team. Det vil fremme og støtte sundhedsfagfolk inden for neuroudviklings- og adfærdsvurderinger af populationer i risiko ved lyd- og videoanalyser og testscoring. Telehealth-supporten leveres via IT-platformen, der specifikt er implementeret i Baby@Net-projektet på National ASD Observatory-webstedet (https://osservatorionazionaleautismo.iss.it/rete-di-koordinamento-priagnosi-ed-intervento-prococe).

Det tredje mål er at opdage ASD/NDDS -risikofaktorer for planlægning af forudsigelse og forebyggelsesstrategier. Tidlige vokale, motoriske, sensoriske behandlinger og sociale kommunikationsparametre indsamlet og analyseret i de første 12 måneder af spædbørns liv sammen med kliniske/adfærdsmæssige/biologiske variabler indsamlet af CPU'er og NICUS fra 6 til 36 måneders alder vil blive indtastet i IT -platformen, der er specifikt implementeret i det nuværende baby@net -projekt. ISS CO-PI, der fører epidemiologien, matematiske modeller og biostatistikenhed på ISS, vil implementere højpræstationsberegning og kunstig intelligens til de multidimensionelle kliniske og biologiske datasæt indsamlet i den digitale platform med det formål at identificere forudsigelige risikofaktorer forbundet med ASD/NDDS-diagnoserne. Identificeringen af ​​risikofaktorer vil blive brugt til planlægning og fremme af forudsigelses- og forebyggelsesstrategier under besætningerne af velbørn samt til yderligere at specialisere uddannelse af fagfolk i kandidatskoler for børneneuropsykiatri, neonatologi og pædiatri.

Metoder Spædbarnsadfærdsmæssige, neurofysiologiske og kliniske indekser overvåges ved hjælp af en langsgående multi-observational protokol, der er specifikt designet til at blive implementeret som en del af rutinemæssige vurderingsbesøg på CPUS/NICUS.

I betragtning af forskelle i forekomsten af ​​ASD/NDD'er i disse tre udsatte populationer, vil en estimeret prøve af N = 62 søskende af ASD-børn, 86 SGA, 86 for tidligt og en sammenlignelig prøve af CPUS/NICUS/NICUS i den driftsovervågning (LR), der er involveret i projektet og de er involveret i projektet og den driftsmæssige alder). NIDA -netværk. Indtil nu har NIDA -netværket allerede rekrutteret og overvåget 664 søskende af ASD -børn, 459 for tidligt, 153 SGA og 158 LR -spædbørn fra fødslen til 36 måneder gennem en klinisk/eksperimentel protokol. I betragtning af den begrænsede tid, der er tilgængelig i det nuværende projekt til tilmelding og evaluering, indsamler efterforskerne specifikke adfærds-/eksperimentelle data i de første 12 måneder i alderen, der er blevet fundet lovende ASD/NDD -risikosprediktorer. Disse data vil blive samlet sammen med data, der tidligere er indsamlet gennem NIDA -netværket for at forbedre den positive forudsigelsesværdi af adfærdsmæssige/kliniske variabler, der tidligere var fundet forbundet med ASD/NDD -risiko. Spædbørn vil blive udsat for en multi-observational protokol op til 36 måneder (MO) i alderen. For tidligt og/eller SGA -spædbørn testes i den korrigerede postmenstruelle alder. Den kliniske og eksperimentelle protokol inkluderer:

1. Undersøgelsesspecifik og struktureret forældremyndighed indsamlet på tidspunktet for rekruttering vedrørende svangerskabs- og familiehistorie, fødsel, sociodemografiske variabler og miljøfaktorer.
2. Eksperimentel dataindsamling ved fødslen, 3, 6 og 12 mo: a. auxologiske målinger og hovedomkrets målinger; b. udviklingsbaner for spontane og forsætlige motoriske bevægelser, vokal/sprog/kommunikationsoptræden; c. Tidlig audiovisuel sensorisk behandling og sociale færdigheder målt ved en innovativ integreret elektrofysiologisk + øjensporingsmetode på 12 mo.
3. Klinisk/diagnostisk vurdering til undersøgelse af langsgående kognitiv, motorisk, sprog og adaptive profiler og bestemmelse af tilstedeværelsen/fraværet af ASD/NDD -diagnose ved hjælp af standardiserede værktøjer/tests og strukturerede forældremyndighedssamtaler ved 6, 12, 18, 24 og 36 mo.

Spædbørn, der er identificeret i fare eller med en foreløbig/stabil diagnose, vil straks blive inkluderet i tidlige individualiserede interventionsprogrammer.

En specifik pilotundersøgelse vil blive udført på en undereksempel på 30 LR og 30 for tidlige spædbørn. Ledningsblod og meconium indsamles ved fødslen for at identificere genetisk/miljømæssig/inflammatorisk-relaterede markører, der forbinder eksponeringer for det tidlige liv til det neuroudviklingsresultat.

I løbet af de første tre måneder af Baby@Net -projektet udvikles et integreret online miljø (platform) dedikeret til sundhedspersonalet, der arbejder på CPU'erne og NICUS. Platformen leverer et bredt sæt tjenester (lyd- og video-uploading, analyse af motoriske, vokale og sociale funktioner, dataindtastning og automatiseret testscoring, fildeling, en til en live chats), der understøtter fagfolk under den langsgående adfærdsmæssige og kliniske vurdering på en effektiv, effektiv og pålidelig måde, til lave omkostninger og med høj klinisk værdi.

Sponsoren vil etablere og koordinere Baby@Net Multidisciplinary TeleHealth-teamet, der involverer børneneuropsykiatere, psykologer, tale- og motorterapeister, neonatologer og forskere, der arbejder inden for UOS, der er involveret i projektet.

Gennem hele varigheden af ​​babyen@nettoovervågning vil hver CPU/NICU have et specifikt webrum på IT -platformen. Inden for hver CPU/NICU tildeler det digitale system en personlig alfanumerisk kode til hvert spædbarn, og det vil være muligt at uploade alle audiovideo-optagelsesdata (vokal, socio-kommunikativ, motoriske), strukturerede interviews/guldstandardforsøg, kognitiv vurdering og rå data for de neurofysiologiske/biologiske variables inkluderet i eksperimentets protokol. Det multidisciplinære telehealth -team vil give spektrografisk analyse af spædbarnets gråd, analyse af spontane og forsætlige motoriske færdigheder, konsonantbeholdning, kanoniske stavelser, ikke -vokal vokaliseringer og udføre testscoring.

Spædbørns data, der er indsamlet gennem den standardiserede overvågningsnetværksprotokol og online ekspertstøtte leveret af Telehealth -teamet, vil blive fusioneret med data indsamlet siden 2010 af NIDA -netværket (inklusive 158 LR -spædbørn, 664 ASD -søskende, 459 PREATERM og 153 SGA -spædbørn) og brugt til at spore vokal, motoriske og sociale udviklingsbane i hver befolkning. Takket være Baby@Net -projektet vil det være muligt at skitsere spædbørns udviklingsprofil yderligere, herunder adfærdsmæssige, neurofysiologiske og biologiske parametre.

Derudover vil en forudsigelig model blive implementeret til at forudsige ASD/NDD -risikoen baseret på de kliniske, eksperimentelle (vokale, motoriske, sensoriske og sociale foranstaltninger) og genetiske/epigenetiske, metabolomiske og sekretome parametre indsamlet. Både klassiske statistiske tilgange og maskinlæringsalgoritmer vil blive anvendt. Baby@Net -projektet gennem testen og valideringen af ​​denne forudsigelige model tillader automatisk og tidlig identifikation af spædbørn med scoringer, der indikerer ASD/NDD -risiko. På denne måde vil spædbørn have den unikke mulighed for at få adgang til tidligt, individualiserede og intensive interventioner.

Statistisk analyse En statistiker vil udføre variansanalyser (ANOVA'er) på kliniske spædbørns resultater opnået ved hvert tidspunkt med gruppe (4 niveauer: søskende af børn med ASD, for tidlig, SGA og LR-spædbørn) som hovedaf variabel mellem faktor. Forskelle mellem grupper (ASD-søskende/for tidligt/SGA-spædbørn med eller uden en diagnose af ASD/NDDS) vil blive analyseret ved hjælp af t-test eller Mann-Whitney (Kruskall-Wallis) -test-afhængigt af datafordeling-for kontinuerlige variabler og Chi Square eller Fishers nøjagtige sandsynlighedstest for kategoriske variabler. Derudover estimeres modeller til at spore tidlige udviklingsbaner i MPLUS ved latent klassevækstanalyse med interindividuelle variationer i vurderingstidspunktet og blandede effekter lineære modeller med gentagne foranstaltninger til at vurdere gruppeforskelle i hastigheder for længdesatskliniske kliniske ændringer. Klyngeanalyse vil blive brugt til at detektere spædbørnsundergrupper med lignende udviklingsmønstre. Langsgående bane for primære resultatvariabler vil blive modelleret ved hjælp af generaliserede lineære blandede modeller (GLMMS) med hovedeffekter af ASD/NDD-resultater efter 36 måneder og tidspunkter sammen med deres 2-vejs interaktioner. Alle tilgængelige observationer fra hver deltager vil blive brugt til modellering via GLMM. GLMM vil redegøre for sammenhænge mellem gentagne foranstaltninger inden for individer, hvilket giver mulighed for faste og tidsvarierende covariater og automatisk håndtering af manglende data og derved producerer uvildige estimater, hvis observationer mangler tilfældigt. En model vil blive implementeret for at forudsige ASD/NDD -resultater baseret på både kliniske og eksperimentelle mål (AIM 3). Både klassiske statistiske tilgange (f.eks. Logistiske regressioner og generaliserede lineære modeller) og maskinlæringsalgoritmer (f.eks. Supportvektormaskine, tilfældig skov og ekstrem gradientforøgelse) vil blive anvendt. Maskinindlæringsmodeller trænes på en undergruppe af prøven og testes derefter i den resterende undergruppe. Forudsigelig ydelse af modellerne måles hovedsageligt ved hjælp af den modtagende driftskarakteristiske (ROC) kurveanalyse. Den forudsigelige ydelse af de forskellige modeller vil blive sammenlignet med Delong -metoden til sammenligning af areal under kurve. Motoriske, vokale og sociale træk, EEG/ERP -parametre og molekylære variabler indsamlet i det første år af spædbørns liv vil være forbundet med ASD/NDD -symptomer og relaterede træk ved 18, 24 og 36 måneder. Formetiske prognostiske indekser for ASD/NDD'er og deres forudsigelsesevne vil blive identificeret ved multivariat logistisk regression og ROC -kurveanalyser. Følsomhed og specificitet (til påvisning af ASD/NDDS) og forudsigelig nøjagtighed (for forudsigelse af ASD/NDD-resultat) af de identificerede prognostiske indekser vil blive evalueret, sammenligning: (i) HR-ASD vs LR, (ii) HR-NDD VS LR, (III) HR-NO-diagnose vs LR; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. Multivariabel forudsigelsesmodel til at forudsige ASD/NDD'er opnås ved at udføre logistisk regressionsmodellering. Oddsforhold (ORS) og 95% konfidensintervaller (CI) opnås. En probabilistisk score opnås ved at overveje betydelige variabler, og dens prognostiske nøjagtighed evalueres ved ROC -kurveanalyse. Følsomhed, specificitet, positiv forudsigelsesværdi og negativ forudsigelsesværdi beregnes.