Estudo multi-observacional para a identificação precoce do distúrbio do espectro do autismo (TEA) e outros distúrbios do desenvolvimento neurológico (NDD) em populações de risco em risco (BABY@NET)

Antecedentes: A prevalência global de TEA mostrou um aumento acentuado nas últimas décadas, com uma prevalência mediana de 65/10.000. Na Itália, um estudo recente do Observatório Nacional do ASD estimou uma taxa de prevalência de 1 a cada 77 crianças na faixa etária de 7 a 9 (2019). Irmãos para bebês de crianças com TEA, pequenas para idade gestacional (SGA, peso abaixo do percentil 3) e bebês prematuros (nascidos entre 26 e 31 semanas gestacionais) são três populações que compartilham maior risco de TEA e NDDs do que a população em geral. A rede NIDA, a maior rede multicêntrica e multidisciplinar da Itália, teve como objetivo orientar os programas de vigilância para o diagnóstico e intervenção precoce do TEA e melhorar a qualidade de vida das crianças com TEA e suas famílias. Além disso, as atividades de pesquisa da NIDA se concentraram na identificação de marcadores comportamentais/biológicos para a detecção precoce de TEA. Atrasos ou padrões incomuns em vários domínios de desenvolvimento (motor, idioma, processamento social e visual) são avisos precoces de NDDs nos três primeiros anos de vida. Biomarcadores promissores (ou seja, Genético, epigenético, imune) foram desenvolvidos e seu papel no diagnóstico de NDDs precisa ser validado. Esta proposta visa capacitar protocolos experimentais e clínicos usando tecnologias sofisticadas e não invasivas que podem ser aplicadas a populações em risco.

Descrição das atividades O Projeto Baby@Net requer uma abordagem multidisciplinar satisfeita pelas origens dos parceiros, experiências científicas e conhecimentos. O patrocinador, ISS, cuidará da aprovação do Comitê de Ética e coordenará todo o projeto, garantindo que todos aderem ao protocolo estabelecido. Em particular, as seguintes atividades serão realizadas pelas cinco unidades operacionais: recrutamento de populações em risco; Vigilância clínica de populações em risco (em cinco pontos de tempo de 6 a 36 meses) através do Protocolo Nacional NIDA e medidas de telessaúde recém-armazenadas e avançadas; Tarefas experimentais nos primeiros 12 meses de idade usando técnicas de ponta para detectar marcadores de risco precoce do TEA e outros NDDs (avaliação motora, choro infantil, processamento sensorial e desenvolvimento de comunicação social usando EEG); Atividades de apoio à telessaúde para profissionais de saúde de UNCUs e CPUs; Coleção de amostras biológicas para pilotar análises genéticas/epigenéticas, metabolômicas e secretomos em NICUS; Melhoria da plataforma NIDA baseada na Web para entrada de dados de dados clínicos, de telessaúde e experimental; Análises estatísticas; Disseminação dos resultados e publicações científicas.

Objetivos: O primeiro objetivo é estabelecer uma rede de vigilância padronizada para o desenvolvimento de protocolos clínicos/experimentais específicos da idade, capazes de identificar antecipadamente infantil/crianças em risco de TEA e outros NDDs. A rede NIDA forneceu um protocolo clínico bem estabelecido para a vigilância de 6 a 36 meses de risco em risco para ASD/NDDs em todas as regiões italianas. O objetivo do projeto Baby@Net é: 1. Expandir o protocolo NIDA para todo o território nacional; 2. Para estender o campo de pesquisa coletando material comportamental, neurofisiológico e biológico para investigar e obter novas idéias sobre as características patogenéticas e a apresentação clínica precoce do TEA e outros NDDs, a fim de identificar os primeiros biomarcadores específicos a serem incluídos em programas de vigilância clínica. Em detalhes, o estudo pretende investigar em momentos específicos nos primeiros 12 meses de vida, performances vocais, motoras e sociais, atividades de EEG, atividades de EEG, perfis genéticos/epigenéticos, metabolômicos e secretos, que foram encontrados alterados em crianças ASD/NDDs. Esses propósitos são baseados em dados experimentais promissores coletados desde 2010 no piloto anterior, mostrando que as trajetórias de atencional motor, linguagem e social anteriores de bebês de alto risco para TEA, que mais tarde receberam um diagnóstico de NDDs, pareciam diferentes em comparação com bebês em desenvolvimento normalmente. Ao aplicar novas ferramentas tecnológicas automáticas e semiautomáticas, as atividades de pesquisa da NIDA identificaram potenciais precursores comportamentais iniciais do desenvolvimento alterado ligado ao diagnóstico do NDD. Evidências emergentes sugerem que os processos epigenéticos podem ajudar a promover processos inflamatórios que influenciam o risco de doenças crônicas, incluindo o NDDS. Além disso, os desequilíbrios metabólicos estão estritamente ligados à inflamação. Portanto, a elucidação das vias epigenéticas e metabólicas específicas envolvidas na modulação da inflamação é de grande interesse em buscar uma clara compreensão mecanicista da patogênese do TEA. Um estudo piloto específico será realizado em prematuros e infantis de SGA, por sangue de sangue e amostragem de mecônio na fondazione IRCCS Policlinico ca 'Granda e Azienda Ospedaliera universititaria federico II, com o objetivo de identificar os insumos, os membros da vida e do segredo e o secretomato (relevados inflamatórios), com o relevante inflamatório), os que são os que se referem a vida dos relevantes e do secretoma inflamatório).

Um objetivo secundário é fornecer apoio de telessaúde aos profissionais que trabalham nas NICUs e nas CPUs para aprimorar o monitoramento de bebês em risco e acelerar processos de diagnóstico e intervenção com o objetivo final de melhorar a qualidade de vida das crianças com ASD/NDDs e suas famílias. A escassez de pessoal e experiência para a coleta e análise de dados experimentais e testes específicos para monitorar bebês em risco em NICUS de acompanhamento e CPUs no território italiano leva ao estabelecimento urgente de uma equipe multidisciplinar de telessaúde. Ele promoverá e apoiará os profissionais de saúde nas avaliações neurodesenvolvimento e comportamental de populações em risco por análises de áudio e vídeo e pontuação de testes. O suporte do TeleHealth será fornecido através da plataforma de TI implementada especificamente no Baby@Net Project no site do Observatório Nacional do ASD (https://osserviorionazionaleautismo.iss.it/rete-di-coordinento-per-giagnosi-intevento-precoce).

O terceiro objetivo é detectar fatores de risco ASD/NDDs para o planejamento de estratégias de previsão e prevenção. Os primeiros parâmetros vocais, motores, de processamento sensorial e de comunicação social coletados e analisados ​​nos primeiros 12 meses da vida dos bebês, juntamente com variáveis ​​clínicas/comportamentais/biológicas coletadas por CPUs e UNCUs de 6 a 36 meses de idade, serão inseridas na plataforma de TI implementada especificamente no presente Projeto Baby@Net. A ISS Co-Pi, liderando a epidemiologia, modelos matemáticos e unidade de bioestatística da ISS, implementará computação de alto desempenho e inteligência artificial para os conjuntos de dados clínicos e biológicos multidimensionais coletados na plataforma digital com o objetivo de identificar fatores de risco preditivos associados aos diagnósticos de ASD/NDDs. A identificação de fatores de risco será usada para o planejamento e promoção de estratégias de previsão e prevenção durante as visitas de assistência à criança, bem como para especializar ainda mais o treinamento de profissionais nas escolas de pós-graduação em neuropsiquiatria infantil, neonatologia e pediatria.

Métodos Os índices comportamentais, neurofisiológicos e clínicos infantis serão monitorados usando um protocolo multi-observacional longitudinal projetado especificamente para ser implementado como parte de visitas de avaliação de rotina nas CPUs/NICUs.

Considering differences in the prevalence of ASD/NDDs in those three at-risk populations, an estimated sample of n=62 siblings of ASD children, 86 SGA, 86 preterm and a comparable sample of low-risk (LR) infants (at term and appropriate for gestational age) will be recruited between birth and 12 months of age through the CPUs/NICUs of the Operative Units (UOs)involved in the project and the NIDA Rede. Até agora, a rede NIDA já recrutou e monitorou 664 irmãos de crianças com TEA, 459 prematuros, 153 SGA e 158 lactentes de LR desde o nascimento até 36 meses através de um protocolo clínico/experimental. Dado o tempo limitado disponível no presente projeto para a inscrição e avaliação, os investigadores coletarão dados comportamentais/experimentais específicos nos primeiros 12 meses de idade que foram encontrados promissores preditores de risco de ASD/NDD. Esses dados serão agrupados juntamente com os dados coletados anteriormente através da rede NIDA para aprimorar o valor preditivo positivo das variáveis ​​comportamentais/clínicas anteriormente encontradas associadas ao risco de ASD/NDD. Os bebês serão submetidos a um protocolo multi-observacional até 36 meses (MO) de idade. Os bebês prematuros e/ou SGA serão testados na idade pós -menstrual corrigida. O protocolo clínico e experimental inclui:

1. Entrevista pai específica e estruturada do estudo coletada no momento do recrutamento sobre história gestacional e familiar, parto, variáveis ​​sociodemográficas e fatores ambientais.
2. Coleta de dados experimental no nascimento, 3, 6 e 12 meses: a. medições auxiliares e de circunferência da cabeça; b. trajetórias de desenvolvimento de movimentos motores espontâneos e intencionais, performances de vocal/idioma/comunicação; c. O processamento sensorial audiovisual precoce e as habilidades sociais medidas por uma abordagem inovadora de rastreamento eletrofisiológico + ocular integrado a 12 meses.
3. Avaliação clínica/diagnóstica para investigar perfis cognitivos, motores, de linguagem e adaptável longitudinais e determinar a presença/ausência de diagnóstico de ASD/NDD usando ferramentas/testes padronizados e entrevistas estrutadas parentais em 6, 12, 18, 24 e 36 meses.

Os bebês identificados em risco ou com um diagnóstico provisório/estável serão incluídos imediatamente em programas de intervenção individualizados precoces.

Um estudo piloto específico será realizado em uma subamostra de 30 LR e 30 bebês prematuros. O sangue do cordão umbilical e o mecônio serão coletados no nascimento para identificar marcadores genéticos/ambientais/relacionados ao inflamatório que ligam as exposições no início da vida ao resultado do desenvolvimento neurológico.

Durante os primeiros três meses do projeto Baby@Net, será desenvolvido um ambiente on -line (plataforma) integrado dedicado aos profissionais de saúde que trabalham nas CPUs e NICUs. A plataforma fornecerá um amplo conjunto de serviços (utilização de áudio e vídeo, análise de recursos motores, vocais e sociais, entrada de dados e pontuação automatizada de testes, compartilhamento de arquivos, um a um a um bate-papos ao vivo) que apoia os profissionais durante o comportamento longitudinal e a avaliação clínica de uma maneira eficiente e eficaz e confiável, com baixo custo e valor clínico.

O patrocinador estabelecerá e coordenará a equipe de telessaúde multidisciplinar da Baby@Net, envolvendo neuropsiquiatras infantis, psicólogos, terapeutas-fonoaudiários e motoristas, neonatologistas e pesquisadores que trabalham na UOS envolvidos no projeto.

Durante toda a duração da vigilância do bebê@Net, cada CPU/UTIN terá um espaço na Web específico na plataforma de TI. Dentro de cada CPU/UTI, o sistema digital atribuirá um código alfanumérico pessoal a cada criança e será possível fazer upload de todos os dados de gravação de áudio-video (vocal, socio-comunicativo, motor), entrevistas estruturadas/testes padrão de ouro incluíram os protocolos experimentais. A equipe multidisciplinar de telessaúde fornecerá análises espectrográficas do choro da criança, análise de habilidades motoras espontâneas e intencionais, inventário consoante, sílabas canônicas, vocalizações não vocais e pontuação de testes.

Os dados dos bebês, coletados através do protocolo de rede de vigilância padronizados e suporte on -line de especialistas fornecidos pela equipe de telessaúde, serão mesclados com dados coletados desde 2010 pela rede NIDA (incluindo 158 lactos de LR, 664 irmãos ASD, 459 prematrios e 153 SGA e usados ​​para rastrear, vocal, motor, e desenvolvimento social, desenvolvimento de desenvolvimento social. Graças ao projeto Baby@Net, será possível descrever ainda mais o perfil de desenvolvimento dos bebês, incluindo parâmetros comportamentais, neurofisiológicos e biológicos.

Além disso, um modelo preditivo será implementado para prever o risco de ASD/NDD com base nos parâmetros clínicos, experimentais (vocais, motores, sensoriais e sociais) e genéticos/epigenéticos, metabolômicos e secretos coletados. As abordagens estatísticas clássicas e os algoritmos de aprendizado de máquina serão aplicados. O projeto Baby@Net, através do teste e validação desse modelo preditivo, permitirá a identificação automática e precoce de bebês com pontuações indicativas de risco de ASD/NDD. Dessa maneira, os bebês terão a oportunidade única de acessar intervenções precoces, individualizadas e intensivas.

Análise Estatística Um estatístico realizará análises de variância (ANOVAs) nos resultados dos bebês clínicos obtidos em cada ponto do tempo com o grupo (4 níveis: irmãos de crianças com TEA, prematuros, SGA e LR infantis) como a principal variável entre fatores. As diferenças entre os grupos (irmãos ASD/lactentes prematuros/SGA com ou sem diagnóstico de ASD/NDDs) serão analisados ​​usando o teste t ou o teste de Mann-Whitney (Kruskall-Wallis)-dependendo da distribuição de dados-para variáveis ​​contínuas e o qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, testando as variáveis ​​categoricais. Além disso, os modelos para rastrear trajetórias iniciais de desenvolvimento serão estimados no MPLUS por análise de crescimento de classe latente com variações interindividuais no tempo de avaliação e modelos lineares de efeitos mistos com medidas repetidas para avaliar as diferenças de grupo nas taxas de alterações clínicas longitudinais. A análise de cluster será usada para detectar subgrupos infantis com padrões de desenvolvimento semelhantes. As trajetórias longitudinais das variáveis ​​de resultado primário serão modeladas usando modelos mistos lineares generalizados (GLMMs) com os principais efeitos dos resultados de ASD/NDD em 36 meses e momentos, juntamente com suas interações bidirecionais. Todas as observações disponíveis de cada participante serão usadas na modelagem via GLMM. O GLMM explicará correlações entre medidas repetidas dentro de indivíduos, permitindo covariáveis ​​fixas e variáveis ​​no tempo e lidando automaticamente com dados ausentes, produzindo estimativas imparciais se as observações estão ausentes aleatoriamente. Um modelo será implementado para prever resultados de ASD/NDD com base nas medidas clínicas e experimentais (AIM 3). Ambas as abordagens estatísticas clássicas (por exemplo, regressões logísticas e modelos lineares generalizados) e algoritmos de aprendizado de máquina (por exemplo, máquina vetorial de suporte, floresta aleatória e aumento de gradiente extremo) serão aplicados. Os modelos de aprendizado de máquina serão treinados em um subconjunto da amostra e depois testados no subconjunto restante. O desempenho preditivo dos modelos será medido principalmente usando a análise da curva ROC (ROC (ROC). O desempenho preditivo dos diferentes modelos será comparado com o método de DeLong para comparação da área sob curva. Características motoras, vocais e sociais, parâmetros de EEG/ERP e variáveis ​​moleculares coletadas no primeiro ano da vida dos bebês estarão associadas a sintomas de ASD/NDD e características relacionadas aos 18, 24 e 36 meses. Os índices prognósticos putativos de ASD/NDDs e seu poder preditivo serão identificados por regressão logística multivariada e análises da curva ROC. Sensibilidade e especificidade (para a detecção de ASD/NDDs) e precisão preditiva (para a previsão do resultado de ASD/NDD) dos índices prognósticos identificados serão avaliados, comparando: (i) HR-ASD vs LR, (II) HR-NDD VS LR, (III) HR-NO Diagnóstico (iv) HR-ASD vs HR-ndd. O modelo preditivo multivariável para prever ASD/NDDS será obtido com a realização de modelagem de regressão logística. Odds ratio (ORS) e intervalos de confiança de 95% (IC) serão obtidos. Uma pontuação probabilística será obtida considerando variáveis ​​significativas e sua precisão prognóstica será avaliada pela análise da curva ROC. Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo serão calculados.