Multi-observationele studie voor de vroege identificatie van autismespectrumstoornis (ASD) en andere neurologische aandoeningen (NDD) in risicopopulaties (BABY@NET)

Achtergrond: De globale prevalentie van ASS heeft de afgelopen decennia een duidelijke toename getoond, met een mediane prevalentie van 65/10.000. In Italië schatte een recente studie van het nationale ASD-observatorium een ​​prevalentiepercentage van 1 om de 77 kinderen in de leeftijdscategorie 7-9 (2019). Baby broers en zussen van ASS -kinderen, klein voor zwangerschapsduur (SGA, gewicht onder het 3e percentiel) en premature baby's (geboren tussen 26 en 31 zwangerschapsweken) zijn drie populaties die een hoger risico op ASD en NDD's delen dan de algemene bevolking. Het NIDA-netwerk, het grootste multi-center en multidisciplinaire netwerk in Italië, was bedoeld om surveillance-programma's te begeleiden voor de vroege diagnose en interventie van ASS en om de kwaliteit van leven van kinderen met ASS en hun families te verbeteren. Bovendien waren NIDA -onderzoeksactiviteiten gericht op de identificatie van gedrags-/biologische markers voor vroege detectie van ASS. Vertragingen of ongebruikelijke patronen in verschillende ontwikkelingsdomeinen (motorische, taal, sociale, visuele verwerking) zijn vroege waarschuwingen van NDD's in de eerste drie jaar van het leven. Veelbelovende biomarkers (d.w.z. Genetisch, epigenetisch, immuun) zijn ontwikkeld en hun rol in de diagnose van NDD's moet worden gevalideerd. Dit voorstel is bedoeld om experimentele en klinische protocollen te versterken met behulp van geavanceerde en niet-invasieve technologieën die kunnen worden toegepast op risicopopulaties.

Beschrijving van activiteiten Het Baby@Net -project vereist een multidisciplinaire aanpak die tevreden is met de achtergronden van de partners, wetenschappelijke ervaringen en expertise. De sponsor, ISS, zorgt voor de goedkeuring van de ethische commissie en coördineert het hele project en zorgt ervoor dat iedereen zich aan het gevestigde protocol houdt. In het bijzonder zullen de volgende activiteiten worden uitgevoerd door de vijf operationele eenheden: werving van risicopopulaties; Klinische toezicht op risicopopulaties (op vijf tijdstippen van 6 tot 36 maanden) via het National NIDA-protocol en nieuw winkel-en-forward telehealth-maatregelen; Experimentele taken in de eerste 12 maanden oud met behulp van geavanceerde technieken om vroege risicomarkers van ASS en andere NDD's te detecteren (motorbeoordeling, huilendheid, sensorische verwerking en sociale communicatie-ontwikkeling met behulp van EEG); Telehealth ondersteunende activiteiten voor gezondheidswerkers van NICU's en CPU's; Biologische monstersverzameling voor het besturen van genetische/epigenetische, metabolomische en secretoomanalyses in NICU's; Verbetering van het webgebaseerde NIDA-platform voor data-invoer van klinische, telehealth en experimentele gegevens; Statistische analyses; Verspreiding van de resultaten en wetenschappelijke publicaties.

DOEL: Het eerste doel is om een ​​gestandaardiseerd surveillancenetwerk op te zetten voor het ontwikkelen van leeftijdspecifieke klinische/experimentele protocollen die in staat zijn om baby/kinderen in gevaar te brengen die risico lopen op ASS en andere NDD's. Het NIDA-netwerk heeft een gevestigd klinisch protocol opgeleverd voor de surveillance van 6 tot 36 maanden zuigelingen die risico lopen op ASD/NDDS in alle Italiaanse regio's. Het doel van het Baby@Net -project is: 1. Om het NIDA -protocol uit te breiden naar het hele nationale grondgebied; 2. Om het onderzoeksveld uit te breiden door gedrags, neurofysiologisch en biologisch materiaal te verzamelen om verder te onderzoeken en nieuwe inzichten te krijgen in de pathogenetische kenmerken en vroege klinische presentatie van ASS en andere NDD's om vroege specifieke biomarkers te identificeren die moeten worden opgenomen in klinische surveillance -programma's. In detail is de studie bedoeld om op specifieke tijdstippen te onderzoeken in de eerste 12 maanden van het leven van risico-baby's, vocale, motorische en sociale prestaties, EEG-activiteit, genetische/epigenetische, metabolomische en secretoire profielen, die zijn aangetroffen bij ASD/NDDS-kinderen. Deze doeleinden zijn gebaseerd op veelbelovende experimentele gegevens die sinds 2010 zijn verzameld in vorige piloot die aantonen dat vroege motorische, taal- en sociale aandachtstrajecten van risicovolle baby's voor ASS, die later een diagnose van NDD's ontvingen, anders leken in vergelijking met typisch ontwikkelende baby's. Door nieuwe automatische en halfautomatische technologische hulpmiddelen toe te passen, identificeerden de NIDA -onderzoeksactiviteiten potentiële vroege gedragsvoorlopers van veranderde ontwikkeling gekoppeld aan de NDD -diagnose. Opkomend bewijs suggereert dat epigenetische processen kunnen helpen bij het bevorderen van ontstekingsprocessen die het risico op chronische ziekten, inclusief NDD's, beïnvloeden. Bovendien zijn metabole onevenwichtigheden strikt gekoppeld aan ontsteking. Daarom is opheldering van de specifieke epigenetische en metabole routes die betrokken zijn bij de modulatie van ontsteking van groot belang bij het zoeken naar een duidelijk mechanistisch begrip van de pathogenese van ASS. Een specifieke pilotstudie zal worden uitgevoerd op prematuren en SGA-baby's, door navelstrengbloed en meconiumbemonstering bij Fondazione irccs policlinico ca 'granda en azienda ospedaliera universitaria federico II, met als doel het identificeren van epigenetische, metabolomische en secretoom (opdeling van de opzet van het vroege leven in verband met neurode life-uitkomst.

Een secundair doel is om telehealth-ondersteuning te bieden aan professionals die in NICU's en CPU's werken om de monitoring van risicovolle baby's te verbeteren en diagnostische en interventieprocessen te versnellen met het uiteindelijke doel om de kwaliteit van leven van kinderen met ASD/NDD's en hun families te verbeteren. Het tekort aan personeel en expertise voor het verzamelen en analyseren van experimentele gegevens en specifieke tests voor het monitoren van risicovolle zuigelingen in NICU's follow-up en CPU's in het Italiaanse gebied leidt tot de dringende oprichting van een multidisciplinair telehealth-team. Het zal gezondheidswerkers bevorderen en ondersteunen in de neurologische en gedragsbeoordelingen van risicopopulaties door audio- en video-analyses en testscores. De telehealth-ondersteuning zal worden geboden via het IT-platform dat specifiek is geïmplementeerd in het Baby@Net-project op de National ASD Observatory-website (https://osservatorionAzionaleAutismo.iss.it/rete-di-coordinamento-per-diagnosi-ed-intervento-precoce).

Het derde doel is om ASD/NDDS -risicofactoren te detecteren voor planningsvoorspelling en preventiestrategieën. Vroege vocale, motorische, sensorische verwerking- en sociale communicatieparameters verzameld en geanalyseerd in de eerste 12 maanden van het leven van zuigelingen, samen met klinische/gedrags/biologische variabelen verzameld door CPU's en NICU's van 6 tot 36 maanden oud, zullen worden ingevoerd in het IT -platform dat specifiek wordt geïmplementeerd in het huidige Baby@Net -project. ISS Co-Pi, leidend de epidemiologie, wiskundige modellen en biostatistische eenheid van het ISS, zal krachtige computergebruik en kunstmatige intelligentie implementeren in de multidimensionale klinische en biologische datasets die in het digitale platform zijn verzameld met als doel voorspellende risicofactoren te identificeren die verband houden met de ASD/NDDS-diagnoses. De identificatie van risicofactoren zal worden gebruikt voor het plannen en bevorderen van voorspellings- en preventiestrategieën tijdens de bezoeken van de put-kindzorg, en om de opleiding van professionals in graduate scholen in neuropsychiatrie, neonatologie en kindergeneeskunde verder te specialiseren.

Methoden Infant Behavioral, Neurofysiologische en klinische indexen zullen worden gevolgd met behulp van een longitudinaal multi-observationeel protocol dat specifiek is ontworpen om te worden geïmplementeerd als onderdeel van routinematige beoordelingsbezoeken bij CPU's/NICU's.

Considering differences in the prevalence of ASD/NDDs in those three at-risk populations, an estimated sample of n=62 siblings of ASD children, 86 SGA, 86 preterm and a comparable sample of low-risk (LR) infants (at term and appropriate for gestational age) will be recruited between birth and 12 months of age through the CPUs/NICUs of the Operative Units (UOs)involved in the project and the NIDA Network. Tot nu toe heeft het NIDA -netwerk al 664 broers en zussen van ASD -kinderen, 459 premature, 153 SGA en 158 LR -zuigelingen van de geboorte tot 36 maanden aangeworven en tot 36 maanden tot en met een klinisch/experimenteel protocol. Gezien de beperkte tijd die beschikbaar is in het huidige project voor de inschrijving en evaluatie, zullen de onderzoekers specifieke gedrags-/experimentele gegevens verzamelen in de eerste 12 maanden oud die veelbelovende ASD/NDD -risicovoorspelers zijn gevonden. Deze gegevens zullen samen worden samengesteld met gegevens die eerder via het NIDA -netwerk zijn verzameld om de positieve voorspellende waarde van gedrags/klinische variabelen die eerder zijn aangetroffen, geassocieerd met ASD/NDD -risico te verbeteren. Zuigelingen zullen worden onderworpen aan een multi-observationeel protocol tot 36 maanden (mo) leeftijd. Premature en/of SGA -zuigelingen worden getest op het gecorrigeerde postmenstruele leeftijd. Het klinische en experimentele protocol omvat:

1. Studiespecifiek en gestructureerd ouderinterview verzameld op het moment van werving met betrekking tot zwangerschaps- en familiegeschiedenis, bevalling, sociaal-demografische variabelen en omgevingsfactoren.
2. Experimentele gegevensverzameling bij de geboorte, 3, 6 en 12 mnd: a. auxologische en hoofdomtrekmetingen; B. ontwikkelingstrajecten van spontane en opzettelijke motorische bewegingen, vocale/taal-/communicatieprestaties; C. Vroege audiovisuele sensorische verwerking en sociale vaardigheden gemeten door een innovatieve geïntegreerde elektrofysiologische + oogtrackingbenadering na 12 mnd.
3. Klinische/diagnostische beoordeling voor het onderzoeken van longitudinale cognitieve, motorische, taal- en adaptieve profielen en het bepalen van de aanwezigheid/afwezigheid van ASD/NDD -diagnose met behulp van gestandaardiseerde tools/tests en gestructureerde ouderlijke interviews bij 6, 12, 18, 24 en 36 mo.

Zuigelingen die in gevaar zijn of met een voorlopige/stabiele diagnose zullen onmiddellijk worden opgenomen in vroege geïndividualiseerde interventieprogramma's.

Een specifieke pilotstudie zal worden uitgevoerd op een subsample van 30 LR en 30 premature baby's. Navelstrengbloed en meconium zullen worden verzameld bij de geboorte om genetische/omgevings-/inflammatoire gerelateerde markers te identificeren die blootstellingen aan het vroege leven koppelen aan de neurologische ontwikkeling.

Tijdens de eerste drie maanden van het Baby@Net -project zal een geïntegreerde online omgeving (platform) gewijd aan de gezondheidswerkers die bij de CPU's werken en NICU's worden ontwikkeld. Het platform zal een breed set services bieden (audio- en video-uploading, analyse van motor-, vocale en sociale functies, data-entry en geautomatiseerde testscores, het delen van bestanden, één op één live chats) die professionals ondersteunen tijdens de longitudinale gedrags- en klinische beoordeling in een efficiënte, effectieve en betrouwbare manier, tegen lage kosten en met hoge klinische waarde.

De sponsor zal het Baby@Net multidisciplinaire telehealth-team opzetten en coördineren, waarbij kinderneuropsychiaters, psychologen, spraak- en motorische therapeuten, neonatologen en onderzoekers werken die werken binnen de UOS die bij het project betrokken werken.

Gedurende de gehele duur van de Baby@Net Surveillance heeft elke CPU/NICU een specifieke webruimte op het IT -platform. Binnen elke CPU/NICU zal het digitale systeem een ​​persoonlijke alfanumerieke code toewijzen aan elke baby, en het zal mogelijk zijn om alle audio-video-opnamesgegevens te uploaden (vocale, sociaal-communicatieve, motorische), gestructureerde interviews/gouden standaardtests, cognitieve beoordeling en ruwe gegevens van de neurofysiologische/biologische variabelen opgenomen in het experimentele protocol. Het multidisciplinaire telehealth -team zal een spectrografische analyse bieden van de huilende, analyse van spontane en opzettelijke motorische vaardigheden van de baby, de inventaris van de medeklinker, canonieke lettergrepen, niet -vocale vocalisaties en testscores uitvoeren.

Gegevens van zuigelingen, verzameld via het gestandaardiseerde surveillance netwerkprotocol en online deskundige ondersteuning van de telehealth -team, zullen worden samengevoegd met gegevens die sinds 2010 zijn verzameld door het NIDA -netwerk (inclusief 158 LR -baby's, 664 ASD -broers en zussen, 459 premiem en 153 SGA -baby's) en gebruikt om vocale, motorische en sociale ontwikkelingstrajecten in elke populatie te volgen. Dankzij het Baby@Net -project zal het mogelijk zijn om het ontwikkelingsprofiel van de baby's verder te schetsen, inclusief gedrags-, neurofysiologische en biologische parameters.

Bovendien zal een voorspellend model worden geïmplementeerd om het ASD/NDD -risico te voorspellen op basis van de klinische, experimentele (vocale, motorische, sensorische en sociale maatregelen) en genetische/epigenetische, metabolomische en geheime parameters verzameld. Zowel klassieke statistische benaderingen als machine learning -algoritmen zullen worden toegepast. Het Baby@Net -project, door het testen en valideren van dit voorspellende model, zal de automatische en vroege identificatie van zuigelingen met scores mogelijk maken die wijzen op het ASD/NDD -risico. Op deze manier krijgen baby's de unieke kans om toegang te krijgen tot vroege, geïndividualiseerde en intensieve interventies.

Statistische analyse Een statisticus zal variantieanalyses (ANOVA's) uitvoeren op de resultaten van klinische baby's verkregen op elk tijdstip met groep (4 niveaus: broers en zussen van kinderen met ASD, premerm, sga en LR-baby's) als de belangrijkste variabele tussen factor. Verschillen tussen groepen (ASS-broers en zussen/premature/SGA-zuigelingen met of zonder een diagnose van ASD/NDDS) zullen worden geanalyseerd met behulp van t-test of mann-whitney (Kruskall-Wallis) -test-afhankelijk van de gegevensverdeling-voor continue variabelen en Chi-vierkant of Fisher's exacte probabonity-test voor categorische variabelen. Bovendien zullen modellen om vroege ontwikkelingstrajecten bij te houden, in Mplus worden geschat door latente klassengroeianalyse met inter-individuele variaties in de tijdstip van beoordeling en lineaire modellen met gemengde effecten met herhaalde maatregelen om groepsverschillen in snelheden van longitudinale klinische veranderingen te beoordelen. Clusteranalyse zal worden gebruikt om babysubgroepen te detecteren met vergelijkbare ontwikkelingspatronen. Longitudinale trajecten van primaire uitkomstvariabelen zullen worden gemodelleerd met behulp van gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen (GLMM's) met belangrijkste effecten van ASD/NDD-resultaten op 36 maanden en tijdstippen samen met hun 2-weg interacties. Alle beschikbare observaties van elke deelnemer worden gebruikt bij het modelleren via de GLMM. De GLMM zal rekening houden met correlaties tussen herhaalde maatregelen binnen individuen, waardoor vaste en tijdafhankelijke covariaten mogelijk zijn en automatisch ontbrekende gegevens verwerken, waardoor onbevooroordeelde schattingen worden geproduceerd als waarnemingen willekeurig ontbreken. Een model zal worden geïmplementeerd om ASD/NDD -resultaten te voorspellen op basis van zowel klinische als experimentele maatregelen (AIM 3). Zowel klassieke statistische benaderingen (bijvoorbeeld logistieke regressies en algemene lineaire modellen) als machine learning -algoritmen (bijv. Ondersteuningsvectermachine, willekeurig bos en extreme gradiëntboost) zullen worden toegepast. Machine learning -modellen worden getraind op een subset van het monster en vervolgens getest in de resterende subset. Voorspellende prestaties van de modellen zullen voornamelijk worden gemeten met behulp van de ontvangende operationele karakteristiek (ROC) curve -analyse. De voorspellende prestaties van de verschillende modellen zullen worden vergeleken met de Delong -methode voor vergelijking van het gebied onder curve. Motor-, vocale en sociale kenmerken, EEG/ERP -parameters en moleculaire variabelen verzameld in het eerste jaar van het leven van zuigelingen zullen worden geassocieerd met ASS/NDD -symptomen en gerelateerde eigenschappen na 18, 24 en 36 maanden. Vermeende prognostische indexen van ASD/NDD's en hun voorspellende kracht zullen worden geïdentificeerd door multivariate logistieke regressie en ROC -curve -analyses. Gevoeligheid en specificiteit (voor de detectie van ASD/NDDS) en voorspellende nauwkeurigheid (voor de voorspelling van ASD/NDD-uitkomst) van de geïdentificeerde prognostische indexen zullen worden geëvalueerd, vergelijken: (i) HR-ASD vs LR, (ii) HR-NDD vs LR, (III) HR-NO Diagnose LR; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. Multivariabele voorspellend model om ASD/NDDS te voorspellen zal worden verkregen door het uitvoeren van logistieke regressiemodellering. Odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) worden verkregen. Een probabilistische score zal worden verkregen door significante variabelen te overwegen en de prognostische nauwkeurigheid ervan zal worden geëvalueerd door ROC -curve -analyse. Gevoeligheid, specificiteit, positieve voorspellende waarde en negatieve voorspellende waarde zullen worden berekend.