자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) 및 기타 신경 발달 장애 (NDD)의 조기 식별을위한 다중 관찰 연구 (BABY@NET)

BACK 이탈리아에서는 최근 National ASD 천문대에 대한 연구에 따르면 7-9 세 (2019)의 연령대에서 77 명의 어린이 77 명당 유병률이 1 인 것으로 추정됩니다. 임신 연령 (SGA, 3 번째 백분위 수 미만의 체중)과 조산아 (26 ~ 31 주 사이에 태어난 임신 주에 태어난) ASD 어린이의 아기 형제는 일반 인구보다 ASD와 NDD의 위험이 더 높은 세 인구입니다. 이탈리아에서 가장 큰 다중 중앙 및 다 분야 네트워크 인 NIDA 네트워크는 ASD의 조기 진단 및 개입을위한 감시 프로그램을 안내하고 ASD와 그 가족의 어린이의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로했습니다. 또한 NIDA 연구 활동은 ASD의 조기 탐지를위한 행동/생물학적 마커의 식별에 중점을 두었습니다. 여러 발달 영역 (모터, 언어, 사회, 시각적 처리)의 지연 또는 특이한 패턴은 생후 첫 3 년 동안 NDD의 초기 경고입니다. 유망한 바이오 마커 (즉, 즉 유전자, 후성 유전 학적, 면역)가 개발되었으며 NDD 진단에서의 역할을 검증해야합니다. 이 제안은 위험에 처한 인구에 적용될 수있는 정교하고 비 침습적 기술을 사용하여 실험 및 임상 프로토콜을 강화하는 것을 목표로합니다.

활동에 대한 설명 Baby@Net 프로젝트에는 파트너 배경, 과학적 경험 및 전문 지식이 만족하는 다 분야 접근 방식이 필요합니다. 스폰서 ISS는 윤리위원회 승인을 관리하고 전체 프로젝트를 조정하여 모든 사람이 기존 프로토콜을 준수하도록합니다. 특히, 다음 활동은 5 개의 운영 단위에 의해 수행 될 것이다 : 위험에 처한 인구 채용; 국가 NIDA 프로토콜을 통해 위험에 처한 인구 (6 개월에서 36 개월 사이의 5 시간)의 임상 감시 및 새로 저장 및 원격 건강 조치; 최초 12 개월 동안의 실험 작업은 최첨단 기술을 사용하여 ASD 및 기타 NDD의 초기 위험 마커 (EEG를 사용한 모터 평가, 유아 울음, 감각 처리 및 소셜 커뮤니케이션 개발)를 감지하기 위해 최첨단 기술을 사용합니다. NICUS 및 CPU의 건강 전문가를위한 원격 건강 지원 활동; NICU에서 유전자/후성 유전 학적, 대사 및 비밀 분석을 조종하기위한 생물학적 샘플 수집; 임상, 원격 건강 및 실험 데이터의 데이터 입력을위한 웹 기반 NIDA 플랫폼의 개선; 통계 분석; 결과 및 과학 간행물의 보급.

AIMS : 첫 번째 목표는 ASD 및 기타 NDD의 위험에 처한 유아/어린이를 조기에 식별 할 수있는 연령별 임상/실험 프로토콜을 개발하기위한 표준화 된 감시 네트워크를 구축하는 것입니다. NIDA 네트워크는 모든 이탈리아 지역에서 ASD/NDD에 대해 위험에 처한 6 개월에서 36 개월의 유아 감시를위한 잘 확립 된 임상 프로토콜을 제공했습니다. Baby@Net Project의 목적은 다음과 같습니다. 1. NIDA 프로토콜을 전체 국가 영토로 확장하는 것; 2. 임상 감시 프로그램에 포함될 초기 특정 바이오 마커를 식별하기 위해 병원성 특징 및 ASD 및 기타 NDD의 초기 임상 제시에 대한 새로운 통찰력을 추가로 조사하고 새로운 통찰력을 얻기 위해 행동, 신경 생리 학적 및 생물학적 물질을 수집함으로써 연구 분야를 확장하기 위해. 이 연구는 ASD/NDDS 어린이에서 변경된 것으로 밝혀진 위험에 처한 영아의 생애, 보컬, 모터 및 사회적 공연, EEG 활동, 유전자/후성 유전 학적, 대사 및 비밀 프로파일의 첫 12 개월 동안 특정 시점에서 조사 할 계획입니다. 이러한 목적은 2010 년부터 수집 된 유망한 실험 데이터를 기반으로 이전 파일럿에서 수집 한 ASD의 고위험 영아의 초기 운동, 언어 및 사회적주의 궤적이 나중에 NDD 진단을받은 후 일반적으로 발달하는 영아에 비해 다른 것으로 나타 났음을 보여주는 것을 보여줍니다. NIDA 연구 활동은 새로운 자동 및 반자동 기술 도구를 적용함으로써 NDD 진단과 관련된 변경된 발달의 잠재적 초기 행동 전구체를 확인했습니다. 새로운 증거는 후성 유전 학적 과정이 NDD를 포함한 만성 질환의 위험에 영향을 미치는 염증 과정을 촉진하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 또한, 대사 불균형은 염증과 엄격하게 관련되어 있습니다. 따라서, 염증 조절에 관여하는 특정 후성 유전 학적 및 대사 경로의 설명은 ASD의 병인에 대한 명확한 기계적 이해를 추구하는데 큰 관심이있다. 특정 파일럿 연구는 Fondazione IRCCS Policlinico Ca 'Granda 및 Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II에서 제대 혈액 및 메 코늄 샘플링에 의해 조산 및 SGA 영아에 대해 수행 될 것이며, 초기 생명체 (Iffinclational-Related) 마커를 식별하는 목표와 함께, 신경 개발과 관련된 생명체를 연결한다는 목표를 가지고 있습니다.

2 차 목표는 NICU 및 CPU에서 일하는 전문가에게 원격 건강 지원을 제공하여 위험에 처한 영아의 모니터링을 향상시키고 ASD/NDD와 그 가족의 어린이의 삶의 질을 향상시키는 궁극적 인 목표로 진단 및 중재 과정을 가속화하는 것입니다. 실험 데이터 수집 및 분석에 대한 인사 및 전문 지식 부족 및 이탈리아 영토에서 위험에 처한 영아를 모니터링하기위한 특정 테스트와 이탈리아 영토의 CPU는 여러 분야의 원격 건강 팀의 긴급한 확립으로 이어집니다. 그것은 오디오 및 비디오 분석 및 시험 점수를 통해 위험에 처한 인구의 신경 발달 및 행동 평가에서 건강 전문가를 홍보하고 지원할 것입니다. TeleHealth 지원은 National ASD Observatory 웹 사이트 (https://osservatorionazionaleautismo.ist/rete-di-coordinamento-per-diagnosi-ed-intervento-precoce)의 Baby@Net Project에서 특별히 구현 된 IT 플랫폼을 통해 제공 될 것입니다.

세 번째 목표는 계획 예측 및 예방 전략을위한 ASD/NDDS 위험 요소를 감지하는 것입니다. 6 개월에서 36 개월 사이의 CPU 및 NICU에 의해 수집 된 임상/행동/생물학적 변수와 함께 영아의 첫 12 개월 동안 수집 및 분석 된 초기 보컬, 운동, 감각 처리 및 소셜 커뮤니케이션 매개 변수는 현재 Baby@Net Project에서 구체적으로 구현 된 IT 플랫폼에 입력됩니다. ISS의 역학, 수학적 모델 및 생물 역학 단위를 이끄는 ISS Co-PI는 ASD/NDDS 진단과 관련된 예측 위험 요소를 식별하기 위해 디지털 플랫폼에서 수집 된 다차원 임상 및 생물학적 데이터 세트에 대한 고성능 컴퓨팅 및 인공 지능을 구현할 것입니다. 위험 요소의 식별은 자식 치료를 방문하는 동안 예측 및 예방 전략의 계획 및 홍보에 사용될뿐만 아니라 아동 신경 정신과 의사, 신생아 및 소아과 대학원에서 전문가의 교육을 더욱 전문화하는 데 사용될 것입니다.

방법 유아 행동, 신경 생리 학적 및 임상 지수는 CPUS/NICUS에서 일상적인 평가 방문의 일부로 구현되도록 특별히 설계된 종 방향 다중 관측 프로토콜을 사용하여 모니터링됩니다.

이 3 개의 위험 인구에서 ASD/NDD의 유병률의 차이를 고려할 때, ASD 어린이의 N = 62 명의 형제 인 86 SGA, 86 SGA, 86의 조산 및 비슷한 저 위험 (LR)의 영아 (임시 연령에 적합)의 비슷한 샘플과 CPUS/NICS를 통해 12 개월의 출생 및 12 개월 사이에 모집 될 것입니다. 지금까지 NIDA 네트워크는 이미 임상/실험 프로토콜을 통해 664 명의 ASD 어린이, 459 조, 153 SGA 및 158 명의 LR 영아를 모집하고 모니터링했습니다. 등록 및 평가를 위해 본 프로젝트에서 이용 가능한 제한된 시간을 고려할 때, 조사관은 ASD/NDD 위험 예측자를 유망한 것으로 밝혀진 첫 12 개월 동안 특정 행동/실험 데이터를 수집 할 것입니다. 이 데이터는 이전에 ASD/NDD 위험과 관련된 행동/임상 변수의 긍정적 예측 가치를 향상시키기 위해 NIDA 네트워크를 통해 이전에 수집 된 데이터와 함께 풀링 될 것입니다. 영아는 최대 36 개월 (Mo) 연령의 다중 관찰 프로토콜을 받게됩니다. 조산 및/또는 SGA 영아는 수정 된 연령 연령에 테스트됩니다. 임상 및 실험 프로토콜에는 다음이 포함됩니다.

1. 임신 및 가족 역사, 출산, 사회 인구 통계 학적 변수 및 환경 적 요인에 관한 모집 당시 수집 된 연구 별 및 구조적 부모 인터뷰.
2. 출생시 실험 데이터 수집, 3, 6 및 12 Mo : a. 보조 및 머리 둘레 측정; 비. 자발적이고 의도적 인 운동 운동, 보컬/언어/커뮤니케이션 성능의 발달 궤적; 기음. 12 개월의 혁신적인 통합 전기 생리 학적 + 눈 추적 접근법에 의해 측정 된 초기 시청각 감각 처리 및 사회적 기술.
3. 종 방향인지, 운동, 언어 및 적응 프로파일을 조사하고 표준화 된 도구/테스트 및 6, 12, 18, 24 및 36 MO의 구조적 부모 인터뷰를 사용한 ASD/NDD 진단의 존재/부재를 결정하기위한 임상/진단 평가.

위험에 처해 있거나 임시/안정적인 진단으로 확인 된 영아는 조기 개별 개입 프로그램에 즉시 포함됩니다.

특정 파일럿 연구는 30 LR 및 30 명의 조산아의 서브 샘플에서 수행됩니다. 제대 혈액 및 메 코늄은 출생시 유전자/환경/염증 관련 마커를 신경 발달 결과와 연결하는 유전자/환경/염증 관련 마커를 식별합니다.

Baby@Net Project의 첫 3 개월 동안 CPU 및 NICUS에서 일하는 건강 전문가를위한 통합 온라인 환경 (플랫폼)이 개발 될 것입니다. 이 플랫폼은 저렴하고 효과적이고 신뢰할 수있는 방식으로 저렴한 비용과 신뢰할 수있는 방식으로 전문가 중에 전문가를 지원하는 전문가를 지원하는 다양한 서비스 (오디오 및 비디오 지원, 모터 및 소셜 기능 분석, 보컬 및 소셜 기능 분석, 보컬 및 소셜 기능 분석, 보컬 및 소셜 기능 분석, 데이터 입력 및 자동 테스트 스코어링, 파일 공유)를 제공합니다.

스폰서는 아동 신경 정신과 의사, 심리학자, 언어 및 모터- 치료사, 신생아 학자 및 프로젝트에 참여한 UOS 내에서 일하는 Baby@Net Multidistioninary TeleHealth 팀을 설립하고 조정할 것입니다.

Baby@Net 감시 기간 동안 각 CPU/NICU는 IT 플랫폼에 특정 웹 공간이 있습니다. Within each CPU/NICU, the digital system will assign a personal alphanumeric code to each infant, and it will be possible to upload all audio-video recordings data (vocal, socio-communicative, motor), structured interviews/gold standard tests, cognitive assessment and raw data of the neurophysiological/biological variables included in the experimental protocol. 다 분야의 원격 건강 팀은 유아의 울음, 자발적 및 의도적 인 운동 기술, 자음 인벤토리, 표준 음절, 비 면도 발성 및 시험 스코어링에 대한 분광 분석을 제공 할 것입니다.

TeleHealth Team이 제공하는 표준화 된 감시 네트워크 프로토콜 및 온라인 전문가 지원을 통해 수집 한 유아의 데이터는 2010 년부터 NIDA 네트워크 (158 LR 영아, 664 개의 ASD 형제 자매, 459 개 조기 및 153 명의 SGA 유아 포함)가 수집 한 데이터와 합병되며 각 인구의 보컬, 모터 및 사회적 발달 궤적을 추적하는 데 사용됩니다. Baby@Net Project 덕분에 행동, 신경 생리 학적 및 생물학적 매개 변수를 포함한 영아의 발달 프로파일을 추가로 설명 할 수 있습니다.

또한, 임상, 실험 (보컬, 운동, 감각 및 사회적 측정) 및 유전자/후성 유전 학적, 대사 및 비밀 매개 변수를 기반으로 ASD/NDD 위험을 예측하기 위해 예측 모델이 구현 될 것입니다. 전형적인 통계 접근 방식과 기계 학습 알고리즘이 모두 적용됩니다. 이 예측 모델의 테스트 및 검증을 통해 Baby@Net 프로젝트는 ASD/NDD 위험을 나타내는 점수를 가진 영아의 자동 및 조기 식별을 허용합니다. 이런 식으로 영아는 조기, 개별화되고 집중적 인 개입에 접근 할 수있는 독특한 기회를 갖게 될 것입니다.

통계 분석 통계 학자는 각각의 시점에서 얻은 임상 영아의 결과에 대한 분산 분석 (ASD, 조산, SGA 및 LR 영아를 가진 어린이의 형제 자매)을 주요 계수 변수로 수행합니다. ASD/NDD의 진단 유무에 관계없이 그룹 간 차이 (ASD 형제/조산/SGA 영아)는 데이터 분포에 따라 T- 검정 또는 Mann-Whitney (Kruskall-Wallis) 테스트를 사용하여 분석됩니다. 또한, 초기 발달 궤적을 추적하는 모델은 평가 시점의 개별적 변동을 갖는 잠재적 클래스 성장 분석에 의해 MPlus에서 추정 될 것이며, 종단 임상 변화 속도의 그룹 차이를 평가하기 위해 반복적 인 측정 값으로 선형 모델을 혼합 된 선형 모델을 추정 할 것이다. 클러스터 분석은 유사한 발달 패턴으로 유아 하위 그룹을 감지하는 데 사용됩니다. 1 차 결과 변수의 종 방향 궤적은 2 방향 상호 작용과 함께 36 개월 및 시점에서 ASD/NDD 결과의 주요 효과를 가진 GLMM (Generalized Linear Mixed Model)을 사용하여 모델링됩니다. 각 참가자의 모든 관찰은 GLMM을 통한 모델링에 사용됩니다. GLMM은 개인 내의 반복 측정 간의 상관 관계를 설명하여 고정 및 시변 공변량을 허용하고 누락 된 데이터를 자동으로 처리하므로 관측치가 무작위로 누락 된 경우 편향되지 않은 추정치가 발생합니다. 임상 및 실험 측정을 기반으로 ASD/NDD 결과를 예측하기위한 모델이 구현 될 것입니다 (AIM 3). 전형적인 통계적 접근 방식 (예 : 로지스틱 회귀 및 일반 선형 모델) 및 기계 학습 알고리즘 (예 : 지원 벡터 머신, 랜덤 포레스트 및 극한 구배 부스팅)이 모두 적용됩니다. 머신 러닝 모델은 샘플의 서브 세트에서 교육을받은 다음 나머지 서브 세트에서 테스트됩니다. 모델의 예측 성능은 주로 수신 작동 특성 (ROC) 곡선 분석을 사용하여 측정됩니다. 다른 모델의 예측 성능은 곡선 아래 면적을 비교하기위한 DeLong 방법과 비교됩니다. 영아의 삶의 첫해에 수집 된 운동, 보컬 및 사회적 특징, EEG/ERP 매개 변수 및 분자 변수는 18, 24 및 36 개월에 ASD/NDD 증상 및 관련 특성과 관련이 있습니다. ASD/NDD의 추정 예후 지수 및 예측력은 다변량 로지스틱 회귀 및 ROC 곡선 분석에 의해 식별됩니다. 감도 및 특이성 (ASD/NDDS의 검출) 및 예측 정확도 (ASD/NDD 결과 예측)는 (I) HR-ASD 대 LR, (ii) HR-NDD vs LR, (III) HR-NO DIAG LR; (iv) HR-ASD 대 HR-NDD. 로지스틱 회귀 모델링을 수행하여 ASD/NDD를 예측하기위한 다변량 예측 모델이 얻어 질 것입니다. 확률 비율 (OR) 및 95% 신뢰 구간 (CI)이 얻어집니다. 유의미한 변수를 고려하여 확률 적 점수를 얻을 수 있으며 예후 정확도는 ROC 곡선 분석에 의해 평가 될 것입니다. 민감도, 특이성, 긍정적 예측 값 및 음의 예측 값이 계산됩니다.