Estudio múltiple de observación para la identificación temprana del trastorno del espectro autista (TEA) y otros trastornos del desarrollo neurológico (NDD) en poblaciones en riesgo (BABY@NET)

Antecedentes: La prevalencia global de TEA ha demostrado un aumento marcado en las últimas décadas, con una prevalencia media de 65/10,000. En Italia, un estudio reciente del Observatorio ASD nacional estimó una tasa de prevalencia de 1 cada 77 niños en el rango de edad 7-9 (2019). Los hermanos de los niños de los niños con TEA, los pequeños para la edad gestacional (SGA, el peso por debajo del tercer percentil) y los bebés prematuros (nacidos entre 26 y 31 semanas gestacionales) son tres poblaciones que comparten un mayor riesgo de TEA y NDD que la población general. La red NIDA, la red multi-centro y multidisciplinaria más grande de Italia, tenía como objetivo guiar los programas de vigilancia para el diagnóstico temprano y la intervención de TEA y mejorar la calidad de vida de los niños con TEA y sus familias. Además, las actividades de investigación de NIDA se centraron en la identificación de marcadores conductuales/biológicos para la detección temprana de TEA. Los retrasos o patrones inusuales en varios dominios de desarrollo (motor, lenguaje, social, procesamiento visual) son advertencias tempranas de NDDS en los primeros tres años de vida. Biomarcadores prometedores (es decir, Se han desarrollado genético, epigenético, inmune) y su papel en el diagnóstico de NDD debe validarse. Esta propuesta tiene como objetivo empoderar a los protocolos experimentales y clínicos que utilizan tecnologías sofisticadas y no invasivas que pueden aplicarse a las poblaciones en riesgo.

Descripción de las actividades El proyecto baby@net requiere un enfoque multidisciplinario satisfecho por los antecedentes de los socios, las experiencias científicas y la experiencia. El patrocinador, ISS, se encargará de la aprobación del comité de ética y coordinará todo el proyecto asegurándose de que todos se adhieran al protocolo establecido. En particular, las siguientes actividades serán realizadas por las cinco unidades operativas: reclutamiento de poblaciones en riesgo; Vigilancia clínica de poblaciones en riesgo (en cinco puntos de tiempo de 6 a 36 meses) a través del protocolo NIDA NIDA y las recién medidas de telesalud de la tienda y la tienda; Tareas experimentales en los primeros 12 meses de edad utilizando técnicas de vanguardia para detectar marcadores de riesgo temprano de TEA y otros NDD (evaluación motora, llanto infantil, procesamiento sensorial y desarrollo de comunicación social utilizando EEG); Actividades de apoyo a la telesalud para profesionales de la salud de UCIN y CPU; Recolección de muestras biológicas para pilotar análisis genéticos/epigenéticos, metabolómicos y secretomas en UCIN; Mejora de la plataforma NIDA basada en la web para la entrada de datos de datos clínicos, telesaludos y experimentales; Análisis estadísticos; Difusión de los resultados y las publicaciones científicas.

Objetivos: El primer objetivo es establecer una red de vigilancia estandarizada para desarrollar protocolos clínicos/experimentales específicos de edad capaces de identificar temprano a los bebés/niños en riesgo de TEA y otros NDD. La red NIDA ha proporcionado un protocolo clínico bien establecido para la vigilancia de 6 a 36 meses en el riesgo de los bebés ASD/NDD en todas las regiones italianas. El propósito del proyecto Baby@Net es: 1. Expandir el Protocolo NIDA a todo el Territorio Nacional; 2. Extender el campo de investigación mediante la recolección de material conductual, neurofisiológico y biológico para investigar y obtener nuevas ideas sobre las características patogenéticas y la presentación clínica temprana de TEA y otros NDD para identificar biomarcadores específicos tempranos que se incluirán en los programas de vigilancia clínica. En detalle, el estudio tiene la intención de investigar en puntos de tiempo específicos en los primeros 12 meses de la vida en el riesgo de los bebés, las actuaciones vocales, motoras y sociales, la actividad del EEG, los perfiles genéticos/epigenéticos, metabolómicos y secretomas, que se han encontrado alterados en los niños ASD/NDDS. Estos propósitos se basan en datos experimentales prometedores recopilados desde 2010 en pilotos anteriores que muestran que las trayectorias de atención motora temprana, el lenguaje y la atención social de los bebés de alto riesgo para TEA, que luego recibieron un diagnóstico de NDDS, parecían diferentes en comparación con los bebés típicamente en desarrollo. Al aplicar nuevas herramientas tecnológicas automáticas y semiautomáticas, las actividades de investigación de NIDA identificaron posibles precursores de comportamiento tempranos del desarrollo alterado vinculados al diagnóstico de NDD. La evidencia emergente sugiere que los procesos epigenéticos pueden ayudar a promover procesos inflamatorios que influyen en el riesgo de enfermedades crónicas, incluidos los NDD. Además, los desequilibrios metabólicos están estrictamente vinculados a la inflamación. Por lo tanto, la aclaración de las vías epigenéticas y metabólicas específicas involucradas en la modulación de la inflamación es de gran interés en buscar una comprensión mecanicista clara de la patogénesis del TEA. Se realizará un estudio piloto específico sobre prematistas y bebés SGA, por sangre y muestreo de meconium en Fondazione IRCCS Políclinico Ca 'Granda y Azienda Ospedaliera Universitaria Federica II, con el objetivo de identificar la identificación de Epigenetic, Metabolomic y Secretoma (Inflamatorios (martadores inflamatorios) de desarrollo temprano de desarrollo temprano de desarrollo temprano.

Un objetivo secundario es proporcionar apoyo de telesalud a profesionales que trabajen en UCIN y CPU para mejorar el monitoreo de los bebés en riesgo y acelerar los procesos de diagnóstico e intervención con el objetivo final de mejorar la calidad de vida de los niños con TEA/NDDS y sus familias. La escasez de personal y la experiencia para la recopilación y el análisis de datos experimentales y pruebas específicas para monitorear a los bebés en el riesgo en el seguimiento de UICUS y las CPU en el territorio italiano conduce al establecimiento urgente de un equipo de telesalud multidisciplinario. Promoverá y apoyará a los profesionales de la salud en las evaluaciones de desarrollo neurológico y conductual de las poblaciones en riesgo mediante análisis de audio y video y puntuación de pruebas. El soporte de telesalud se proporcionará a través de la plataforma de TI implementada específicamente en el proyecto Baby@Net en el sitio web del Observatorio Nacional ASD (https://osservatorionazaleautismo.iss.it/rete-di-coordinamento-per-gnosi-edtervento-precocee).

El tercer objetivo es detectar factores de riesgo de ASD/NDDS para planificar estrategias de predicción y prevención. Los primeros parámetros vocales, motores, de procesamiento sensorial y de comunicación social recopilados y analizados en los primeros 12 meses de la vida de los bebés, junto con variables clínicas/conductuales/biológicas recolectadas por CPU y UCIN se ingresarán de 6 a 36 meses de edad en la plataforma de TI implementada específicamente en el proyecto Baby@Net presente. El CO-PI de ISS, que dirige la epidemiología, los modelos matemáticos y la unidad de bioestadística de la ISS, implementará informática de alto rendimiento e inteligencia artificial a los conjuntos de datos clínicos y biológicos multidimensionales recopilados en la plataforma digital con el objetivo de identificar factores de riesgo predictivos asociados con los diagnósticos de ASD/NDDS. La identificación de factores de riesgo se utilizará para la planificación y promoción de estrategias de predicción y prevención durante las visitas a la atención del pozo, así como para especializar aún más la capacitación de profesionales en escuelas de posgrado de neuropsiquiatría infantil, neonatología y pediatría.

Métodos Los índices infantiles conductuales, neurofisiológicos y clínicos se monitorearán utilizando un protocolo múltiple longitudinal diseñado específicamente para implementarse como parte de las visitas de evaluación de rutina en CPU/UCIN.

Considering differences in the prevalence of ASD/NDDs in those three at-risk populations, an estimated sample of n=62 siblings of ASD children, 86 SGA, 86 preterm and a comparable sample of low-risk (LR) infants (at term and appropriate for gestational age) will be recruited between birth and 12 months of age through the CPUs/NICUs of the Operative Units (UOs)involved in the project and the NIDA Red. Hasta ahora, la red NIDA ya ha reclutado y monitoreado 664 hermanos de niños ASD, 459 prematuros, 153 SGA y 158 lactantes LR desde el nacimiento hasta 36 meses a través de un protocolo clínico/experimental. Dado el tiempo limitado disponible en el presente proyecto para la inscripción y la evaluación, los investigadores recopilarán datos de comportamiento/experimentales específicos en los primeros 12 meses de edad que se han encontrado prometedores predictores de riesgo ASD/NDD. Estos datos se agruparán junto con los datos recopilados previamente a través de la red NIDA para mejorar el valor predictivo positivo de las variables conductuales/clínicas que se encuentran previamente asociadas con el riesgo ASD/NDD. Los bebés serán sometidos a un protocolo multiobserval de hasta 36 meses de edad. Los bebés prematuros y/o SGA se analizarán a la edad postmenstrual corregida. El protocolo clínico y experimental incluye:

1. La entrevista de los padres específicos y estructurados del estudio recopilados en el momento del reclutamiento sobre antecedentes gestacionales y familiares, parto, variables sociodemográficas y factores ambientales.
2. Recopilación de datos experimentales al nacer, 3, 6 y 12 meses: a. mediciones auxológicas y de circunferencia de la cabeza; b. Trayectorias de desarrollo de movimientos motores espontáneos e intencionales, actuaciones vocales/de lenguaje/comunicación; do. El procesamiento sensorial audiovisual temprano y las habilidades sociales medidas por un innovador enfoque integrado de seguimiento electrofisiológico + ocular a 12 meses.
3. Evaluación clínica/diagnóstica para investigar perfiles cognitivos, motores, lingüísticos y adaptativos longitudinales y determinar la presencia/ausencia de diagnóstico de ASD/NDD utilizando herramientas/pruebas estandarizadas y entrevistas parentales estructuradas a 6, 12, 18, 24 y 36 meses.

Los bebés identificados en riesgo o con un diagnóstico provisional/estable se incluirán de inmediato en los primeros programas de intervención individualizados.

Se realizará un estudio piloto específico en una submuestra de 30 LR y 30 bebés prematuros. La sangre del cordón umbilical y el meconio se recolectarán al nacer para identificar marcadores genéticos/ambientales/relacionados con la inflamación que vinculan las exposiciones de la vida temprana con el resultado del desarrollo neurológico.

Durante los primeros tres meses del proyecto Baby@Net, se desarrollará un entorno en línea integrado dedicado a los profesionales de la salud que trabajan en las CPU y USTUS. La plataforma proporcionará un amplio conjunto de servicios (audio y videoconspasado, análisis de características motoras, vocales y sociales, entrada de datos y puntuación automatizada de pruebas, intercambio de archivos, chats en vivo uno a uno) que apoyan a los profesionales durante el comportamiento longitudinal y la evaluación clínica de una manera eficiente, efectiva y confiable, a bajo costo y con un valor clínico alto.

El patrocinador establecerá y coordinará el equipo de telesalud multidisciplinario Baby@Net, que involucra a los neuropsiquiatras infantiles, psicólogos, terapeutas del habla y el motor, neonatólogos e investigadores que trabajan dentro del UOS involucrado en el proyecto.

A lo largo de toda la duración de la vigilancia neta baby@, cada CPU/UCIN tendrá un espacio web específico en la plataforma de TI. Dentro de cada CPU/UCIN, el sistema digital asignará un código alfanumérico personal a cada bebé, y será posible cargar todos los datos de grabaciones audio-video (vocales, socio-comunicativas, motor), entrevistas estructuradas/pruebas estándar de oro, evaluación cognitiva y datos crudos de las variables neurofisológicas/biológicas incluidas en la proteocol experimental. El equipo de telesalud multidisciplinario proporcionará un análisis espectrográfico del llanto del bebé, el análisis de las habilidades motoras espontáneas e intencionales, el inventario de consonantes, las sílabas canónicas, las vocalizaciones no vocales y la puntuación de las pruebas.

Los datos de los bebés, recopilados a través del protocolo de la red de vigilancia estandarizado y el soporte de expertos en línea proporcionado por el equipo de telesalud, se fusionarán con los datos recopilados desde 2010 por la red NIDA (incluidos 158 lactantes LR, 664 hermanos ASD, 459 en premios prematuros y 153 SGA) y usados ​​para rastrear las trayectores de desarrollo vocal, motor y social en cada población en cada población. Gracias al proyecto Baby@Net, será posible describir aún más el perfil de desarrollo de los bebés, incluidos los parámetros conductuales, neurofisiológicos y biológicos.

Además, se implementará un modelo predictivo para pronosticar el riesgo ASD/NDD basado en los parámetros clínicos, experimentales (vocales, motoras, sensoriales y sociales) y los parámetros genéticos/epigenéticos, metabolómicos y secretomas recopilados. Se aplicarán tanto los enfoques estadísticos clásicos como los algoritmos de aprendizaje automático. El proyecto Baby@Net, a través de la prueba y validación de este modelo predictivo, permitirá la identificación automática y temprana de los bebés con puntajes indicativos de riesgo ASD/NDD. De esta manera, los bebés tendrán la oportunidad única de acceder a intervenciones tempranas, individualizadas e intensivas.

Análisis estadístico Un estadístico realizará análisis de varianza (ANOVA) en los resultados de los bebés clínicos obtenidos en cada punto de tiempo con el grupo (4 niveles: hermanos de niños con TEA, prematuro, SGA y lactantes LR) como la principal variable entre factores. Las diferencias entre los grupos (hermanos ASD/prematistas/recién nacidos SGA con o sin diagnóstico de ASD/NDDS) se analizarán utilizando la prueba T-T-T o Mann-Whitney (Kruskall-Wallis), dependiendo de la distribución de datos, para variables continuas y la prueba de probabilidad de Chi Square o Fisher para las variables de probabilidad categórica. Además, los modelos para rastrear las trayectorias de desarrollo tempranas se estimarán en MPLUS mediante el análisis de crecimiento de clase latente con variaciones interindividuales en el tiempo de evaluación y modelos lineales de efectos mixtos con medidas repetidas para evaluar las diferencias de grupo en las tasas de cambios clínicos longitudinales. El análisis de conglomerados se utilizará para detectar subgrupos infantiles con patrones de desarrollo similares. Las trayectorias longitudinales de las variables de resultado primarias se modelarán utilizando modelos mixtos lineales generalizados (GLMM) con los principales efectos de los resultados de ASD/NDD a los 36 meses y los puntos de tiempo junto con sus interacciones de 2 vías. Todas las observaciones disponibles de cada participante se utilizarán en el modelado a través del GLMM. El GLMM explicará las correlaciones entre las medidas repetidas dentro de los individuos, lo que permite covariables fijas y variables en el tiempo y manejando automáticamente los datos faltantes, produciendo así estimaciones imparciales si faltan observaciones al azar. Se implementará un modelo para predecir los resultados de ASD/NDD basados ​​en medidas clínicas y experimentales (AIM 3). Se aplicarán enfoques estadísticos clásicos (por ejemplo, regresiones logísticas y modelos lineales generalizados) como los algoritmos de aprendizaje automático (por ejemplo, máquina de vectores de soporte, bosque aleatorio y impulso de gradiente extremo). Los modelos de aprendizaje automático se capacitarán en un subconjunto de la muestra y luego se analizarán en el subconjunto restante. El rendimiento predictivo de los modelos se medirá principalmente utilizando el análisis de la curva operativa (ROC) receptor (ROC). El rendimiento predictivo de los diferentes modelos se comparará con el método Delong para la comparación del área bajo curva. Las características motoras, vocales y sociales, los parámetros de EEG/ERP y las variables moleculares recolectadas en el primer año de la vida de los bebés se asociarán con síntomas de ASD/NDD y rasgos relacionados a los 18, 24 y 36 meses. Los índices pronósticos putativos de ASD/NDD y su poder predictivo se identificarán mediante la regresión logística multivariante y los análisis de la curva ROC. La sensibilidad y la especificidad (para la detección de ASD/NDDS) y la precisión predictiva (para la predicción del resultado de ASD/NDD) de los índices de pronóstico identificados se evaluarán, comparando: (i) HR-ASD vs LR, (II) HR-NDD VS LR, (III) HR-NO Diagnosis VS LR; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. El modelo predictivo multivariable para predecir ASD/NDD se obtendrá llevando a cabo el modelado de regresión logística. Se obtendrán relaciones de odds (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC). Se obtendrá una puntuación probabilística considerando variables significativas y su precisión pronóstica se evaluará mediante el análisis de la curva ROC. Se calculará la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo.