Mehrbeobachtungsstudie zur frühen Identifizierung der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und anderer neurologischer Entwicklungsstörungen (NDD) bei gefährdeten Populationen (BABY@NET)

Hintergrund: Die globale Prävalenz von ASD hat in den letzten Jahrzehnten einen deutlichen Anstieg mit einer mittleren Prävalenz von 65/10.000 gezeigt. In Italien schätzte eine kürzlich durchgeführte Studie des National ASD Observatory eine Prävalenzrate von 1 alle 77 Kinder im Alter von 7 bis 9 (2019). Babygeschwister von ASD -Kindern, klein für das Schwangerschaftsalter (SGA, Gewicht unter dem 3. Perzentil) und vorzeitige Säuglinge (geboren zwischen 26 und 31 Schwangerschaftswochen), sind drei Bevölkerungsgruppen, die ein höheres Risiko für ASD und NDDs als die allgemeine Bevölkerung aufweisen. Das NIDA-Netzwerk, das größte multizentrische und multidisziplinäre Netzwerk in Italien, zielte darauf ab, Überwachungsprogramme für die frühe Diagnose und Intervention von ASD zu leiten und die Lebensqualität von Kindern mit ASD und ihren Familien zu verbessern. Darüber hinaus konzentrierten sich die NIDA -Forschungsaktivitäten auf die Identifizierung von Verhaltens-/biologischen Markern zur Früherkennung von ASD. Verzögerungen oder ungewöhnliche Muster in mehreren Entwicklungsbereichen (Motor, Sprache, soziale, visuelle Verarbeitung) sind Frühwarnungen von NDDs in den ersten drei Lebensjahren. Vielversprechende Biomarker (d. H. Es wurden genetische, epigenetische, Immune entwickelt, und ihre Rolle bei der Diagnose von NDDs muss validiert werden. Dieser Vorschlag zielt darauf ab, experimentelle und klinische Protokolle mit hoch entwickelten und nicht-invasiven Technologien zu stärken, die auf gefährdete Populationen angewendet werden können.

Beschreibung der Aktivitäten Das Baby@Net -Projekt erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der mit den Hintergründen der Partner, wissenschaftlichen Erfahrungen und Fachkenntnisse erfüllt wird. Der Sponsor ISS wird sich um die Genehmigung des Ethikausschusses kümmern und das gesamte Projekt koordinieren, um sicherzustellen, dass jeder das etablierte Protokoll hält. Insbesondere werden die folgenden Aktivitäten von den fünf Betriebseinheiten durchgeführt: Einstellung gefährdeter Bevölkerungsgruppen; Klinische Überwachung von gefährdeten Bevölkerungsgruppen (zu fünf Zeitpunkten von 6 bis 36 Monaten) über das National NIDA-Protokoll und die neu lagernden und vorwärts gerichteten Telemedizin-Maßnahmen; Experimentelle Aufgaben in den ersten 12 Monaten im Alter von hochmodernen Techniken zur Erkennung frühes Risikomarker von ASD und anderen NDDs (Motorbewertung, Säuglingsschriften, sensorische Verarbeitung und soziale Kommunikationsentwicklung unter Verwendung von EEG); Aktivitäten zur Unterstützung von Telemedien für die Gesundheitsberufe von NICUS und CPUs; Sammlung biologischer Proben zur Pilotierung genetischer/epigenetischer, metabolomischer und Sekretomanalysen in NICUs; Verbesserung der webbasierten NIDA-Plattform für Dateneinträge klinischer, Telemedizin- und experimenteller Daten; Statistische Analysen; Verbreitung der Ergebnisse und wissenschaftlichen Veröffentlichungen.

Ziele: Das erste Ziel ist es, ein standardisiertes Überwachungsnetzwerk für die Entwicklung altersspezifischer klinischer/experimenteller Protokolle zu etablieren, die in der Lage sind, Säuglings-/Kinder mit dem Risiko für ASD und andere NDDs frühzeitig zu identifizieren. Das NIDA-Netzwerk hat ein gut etabliertes klinisches Protokoll zur Überwachung von 6 bis 36 Monaten bereitgestellt, die für ASD/NDDs in allen italienischen Regionen gefährdet sind. Der Zweck des Baby -Net -Projekts ist: 1., das NIDA -Protokoll auf das gesamte nationale Territorium zu erweitern; 2. Um das Forschungsfeld zu erweitern, indem Verhalten, neurophysiologisches und biologisches Material gesammelt werden, um weitere Erkenntnisse in die pathogenetischen Merkmale und die frühe klinische Darstellung von ASD und anderen NDDs zu erhalten, um frühe spezifische Biomarker zu identifizieren, die in klinische Überwachungsprogramme einbezogen werden. Im Detail beabsichtigt die Studie, zu bestimmten Zeitpunkten in den ersten 12 Monaten der Lebens-, Gesangs-, Motor- und Sozialleistungen der Risiko-Säuglinge, der EEG-Aktivität, der genetischen/epigenetischen, metabolomischen und sekretomischen Profile zu untersuchen, die bei ASD/NDDS-Kindern verändert sind. Diese Zwecke basieren auf vielversprechenden experimentellen Daten, die seit 2010 im vorherigen Pilotunternehmen gesammelt wurden, dass frühe motorische, sprachliche und soziale Aufmerksamkeitsbahnen von Hochrisikoparts für ASD, die später eine Diagnose von NDDs erhielten, unterschiedlich waren als typischerweise entwickelte Säuglinge. Durch die Anwendung neuartiger automatischer und semiautomatischer technologischer Instrumente identifizierten die NIDA -Forschungsaktivitäten potenzielle frühe Verhaltensvorläufer der veränderten Entwicklung in Verbindung mit der NDD -Diagnose. Aufkommende Nachweise deuten darauf hin, dass epigenetische Prozesse dazu beitragen können, entzündliche Prozesse zu fördern, die das Risiko einer chronischen Erkrankung, einschließlich NDDs, beeinflussen. Darüber hinaus sind metabolische Ungleichgewichte streng mit Entzündungen verbunden. Daher ist die Aufklärung der spezifischen epigenetischen und metabolischen Wege, die an der Modulation der Entzündung beteiligt sind, von großem Interesse daran, ein klares mechanistisches Verständnis der Pathogenese von ASD zu beantragen. Eine spezifische Pilotstudie wird an Frühgeborenen und SGA-Säuglingen durch Kabelblut- und Mekoniumprobenahme bei Fondazione IRCCS Policlinico Ca 'Granda und Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II.

Ein sekundäres Ziel ist es, Fachleuten, die in NICUS und CPUs arbeiten, Telemedizin-Unterstützung zu unterstützen, um die Überwachung gefährdeter Säuglinge zu verbessern und Diagnose- und Interventionsprozesse zu beschleunigen, um die Lebensqualität von Kindern mit ASD/NDDs und ihren Familien zu verbessern. Der Mangel an Personal und Fachwissen für die Erfassung und Analyse experimenteller Daten und spezifische Tests zur Überwachung gefährdeter Säuglinge in der Nachuntersuchung und CPUs im italienischen Territorium führt zur dringenden Einrichtung eines multidisziplinären Telemedizinteams. Es wird die Gesundheitsberufe in den neurologischen Entwicklungs- und Verhaltensbewertungen von gefährdeten Populationen durch Audio- und Videoanalysen und Testbewertungen fördern und unterstützen. Die Unterstützung von Telemedizin wird über die IT-Plattform bereitgestellt, die speziell im Baby@net-Projekt auf der National ASD Observatory-Website (https://oServatorionazionalealismo.iss.it/rete-di-coordinamento-per-diagnosim-ed-intervento-precoce) implementiert wurde.

Das dritte Ziel ist es, ASD/NDDS -Risikofaktoren für die Planung von Vorhersage- und Präventionsstrategien zu erkennen. Frühe Gesang, motorische, sensorische Verarbeitung und soziale Kommunikationsparameter, die in den ersten 12 Monaten des Lebens von Säuglingen gesammelt und analysiert wurden, sowie klinische/verhaltensbezogene/biologische Variablen, die von CPUs und Nicus von 6 bis 36 Monaten gesammelt wurden, werden in die IT -Plattform eingegeben, die speziell im vorliegenden Baby@Net -Projekt implementiert ist. ISS-CO-PI, der die Epidemiologie, die mathematische Modelle und die Biostatistikeinheit der ISS leitet, wird leistungsstarke Computer- und künstliche Intelligenz für die mehrdimensionalen klinischen und biologischen Datensätze in der digitalen Plattform implementieren, um prädiktive Risikofaktoren zu identifizieren, die mit den ASD/NDDS-Diagnose verbunden sind. Die Identifizierung von Risikofaktoren wird für die Planung und Förderung von Vorhersage- und Präventionsstrategien während der Besuche für die Kinderbetreuung sowie zur weiteren Spezialisierung der Ausbildung von Fachleuten in Graduiertenschulen der Neuropsychiatrie, Neonatologie und Pädiatrie in Graduiertenschulen verwendet.

Methoden für Verhaltens-, neurophysiologische und klinische Indizes für Kinder werden unter Verwendung eines Längsmulti-Beobacht-Protokolls überwacht, das speziell für die Implementierung von Routinebewertungsbesuchen bei CPUs/NICUs entwickelt wurde.

Considering differences in the prevalence of ASD/NDDs in those three at-risk populations, an estimated sample of n=62 siblings of ASD children, 86 SGA, 86 preterm and a comparable sample of low-risk (LR) infants (at term and appropriate for gestational age) will be recruited between birth and 12 months of age through the CPUs/NICUs of the Operative Units (UOs)involved in the project and the NIDA Netzwerk. Bisher hat das NIDA -Netzwerk bereits 664 Geschwister von ASD -Kindern, 459 Frühgeborenen, 153 SGA und 158 LR -Säuglingen von Geburt an 36 Monate bis hin zu klinischem/experimentellem Protokoll rekrutiert und überwacht. Angesichts der begrenzten Zeit, die im vorliegenden Projekt für die Registrierung und Bewertung verfügbar ist, sammeln die Forscher in den ersten 12 Monaten spezifische Verhaltens-/experimentelle Daten, die sich als vielversprechende ASD/NDD -Risiko -Prädiktoren befunden haben. Diese Daten werden zusammen mit Daten zusammengefasst, die zuvor über das NIDA -Netzwerk gesammelt wurden, um den positiven Vorhersagewert von Verhaltens-/klinischen Variablen zu verbessern, die zuvor mit dem ASD/NDD -Risiko verbunden gefunden wurden. Säuglinge werden einem Multi-Observierungsprotokoll von bis zu 36 Monaten (MO) ausgesetzt. Frühgeborene und/oder SGA -Säuglinge werden im korrigierten postmenstruellen Alter getestet. Das klinische und experimentelle Protokoll umfasst:

1. Studienspezifische und strukturierte Elterninterviews zum Zeitpunkt der Einstellung von Schwangerschafts- und Familiengeschichte, Geburt, soziodemografische Variablen und Umweltfaktoren.
2. Experimentelle Datenerfassung bei der Geburt, 3, 6 und 12 Monate: a. Auxologische und Kopfumfangsmessungen; B. Entwicklungsbahnen spontaner und absichtlicher motorischer Bewegungen, Gesangs-/Sprach-/Kommunikationsvorstellungen; C. Frühe audiovisuelle sensorische Verarbeitung und soziale Fähigkeiten, gemessen an einem innovativen integrierten elektrophysiologischen + Augen-Tracking-Ansatz bei 12 Monaten.
3. Klinische/diagnostische Bewertung zur Untersuchung der kognitiven, motorischen, sprachlichen und adaptiven Profile in Längsschnitt und Bestimmung des Vorhandenseins/Fehlens einer ASD/NDD -Diagnose unter Verwendung standardisierter Werkzeuge/Tests und strukturierten elterlichen Interviews bei 6, 12, 18, 24 und 36 Monaten.

Säuglinge, die gefährdet oder mit einer vorläufigen/stabilen Diagnose identifiziert wurden, werden sofort in früh individuelle Interventionsprogramme einbezogen.

Eine spezifische Pilotstudie wird an einer Teilstichprobe von 30 LR und 30 Frühgeborenen durchgeführt. Nabelschnurblut und Mekonium werden bei der Geburt gesammelt, um genetische/umwelt-/entzündungsbezogene Marker zu identifizieren, die die Exposition des frühen Lebens mit dem neurologischen Entwicklungsergebnis verbinden.

In den ersten drei Monaten des Baby@Net -Projekts werden eine integrierte Online -Umgebung (Plattform), die den Angehörigen der Gesundheitsberufe am CPUs und der NICUs widmet, entwickelt. Die Plattform bietet eine breite Anzahl von Diensten (Audio- und Video-Uploading, Analyse von Motor-, Gesangs- und Sozialfunktionen, Dateneintritt und automatisierte Testbewertung, Dateifreigabe, eins zu eins Live-Chats), die Fachkräfte während des Längsabschnitts und der klinischen Beurteilung auf effizientes, effektives und vertrauenswürdiges Weise und mit hohem klinischem Wert und mit hohem klinischem Wert unterstützen.

Der Sponsor wird das multidisziplinäre Telegesundheitsteam von Baby@net einrichten und koordinieren, an dem Neuropsychiater, Psychologen, Sprach- und Motor-Therapeuten, Neonatologen und Forscher, die innerhalb des an dem Projekt beteiligten UOS arbeiten, einbeziehen.

Während der gesamten Dauer der Baby -Net -Überwachung verfügt jede CPU/NICU über einen bestimmten Webraum auf der IT -Plattform. Innerhalb jeder CPU/NICU weist das digitale System jedem Säugling einen persönlichen alphanumerischen Code zu, und es ist möglich, alle Audio-Video-Aufzeichnungsdaten (vokal, soziokommunikativ, motorisch), strukturierte Interviews/Gold-Standard-Tests, kognitive Bewertung und Rohdaten der neurophysiologischen/biologischen Variablen hochzuladen. Das multidisziplinäre Telemedizinteam wird spektrographische Analysen des Weinens des Kindes, der Analyse spontaner und absichtlicher motorischer Fähigkeiten, des Konsonanteninventars, der kanonischen Silben, nicht -vokalen Vokalisationen und der Durchführung von Testbewertungen bereitstellen.

Die Daten von Säuglingen, die durch das standardisierte Überwachungsnetzwerkprotokoll und Online -Expertenunterstützung des Telemedizin -Teams gesammelt wurden, werden seit 2010 vom NIDA -Netzwerk (einschließlich 158 LR -Säuglingen, 664 ASD -Geschwistern, 459 Frühgeborenen- und 153 SGA -Säuglingen) und zum Verfolgen von Gesang, Motor- und sozialen Entwicklungsträumarbeiten zusammengeführt. Dank des Baby -Net -Projekts wird es möglich sein, das Entwicklungsprofil der Säuglinge weiter zu skizzieren, einschließlich Verhaltens-, neurophysiologischer und biologischer Parameter.

Darüber hinaus wird ein prädiktives Modell implementiert, um das ASD/NDD -Risiko auf der Grundlage der klinischen, experimentellen (Gesang, motorischen, sensorischen und sozialen Maßnahmen) und genetischen/epigenetischen, metabolomischen und Secretom -Parameter prognostizieren. Sowohl klassische statistische Ansätze als auch Algorithmen für maschinelles Lernen werden angewendet. Das Baby@Net -Projekt ermöglicht durch die Prüfung und Validierung dieses prädiktiven Modells die automatische und frühzeitige Identifizierung von Säuglingen mit Bewertungen, die auf das ASD/NDD -Risiko hinweisen. Auf diese Weise haben Säuglinge die einzigartige Gelegenheit, auf frühzeitige, individuelle und intensive Interventionen zuzugreifen.

Statistische Analyse Ein Statistiker führt Varianzanalysen (ANOVAs) zu den Ergebnissen der klinischen Säuglinge durch, die an jedem Zeitpunkt mit der Gruppe (4 Niveaus: Geschwister von Kindern mit ASD, Frühgeborenen, SGA und LR-Säuglingen) als Haupt-Faktor-Variable erhalten wurden. Unterschiede zwischen Gruppen (ASD-Geschwister/Frühgeborene/SGA-Säuglinge mit oder ohne Diagnose von ASD/NDDs) werden unter Verwendung von T-Test oder Mann-Whitney (Kruskall-Wallis) -Test analysiert-abhängig von der Datenverteilung-für kontinuierliche Variablen und Chi-Square oder Fisher-Wahrscheinlichkeitstest für kategorische Variablen. Darüber hinaus werden Modelle zur Nachverfolgung der frühen Entwicklungs-Trajektorien in MPLUS durch latente Klassenwachstumsanalyse mit interindividuellen Schwankungen in Bezug auf die Bewertung und Linearmodelle mit gemischten Effekten mit wiederholten Maßnahmen zur Beurteilung der Gruppenunterschiede in der Rate der längs-klinischen Veränderungen geschätzt. Die Clusteranalyse wird verwendet, um Säuglingsuntergruppen mit ähnlichen Entwicklungsmustern nachzuweisen. Längsschnittbahnen der primären Ergebnisvariablen werden unter Verwendung verallgemeinerter linearer gemischter Modelle (GLMMs) mit den Haupteffekten der ASD/NDD-Ergebnisse nach 36 Monaten und Zeitpunkten sowie ihrer 2-Wege-Interaktionen modelliert. Alle verfügbaren Beobachtungen jedes Teilnehmers werden zur Modellierung über den GLMM verwendet. Der GLMM berücksichtigt Korrelationen zwischen wiederholten Messungen innerhalb von Personen, die feste und zeitlich variierende Kovariaten ermöglichen und fehlende Daten automatisch behandeln, wodurch unvoreingenommene Schätzungen erzeugt werden, wenn Beobachtungen zufällig fehlen. Ein Modell wird implementiert, um die ASD/NDD -Ergebnisse sowohl auf klinischen als auch auf experimentellen Maßnahmen vorherzusagen (AIM 3). Es werden sowohl klassische statistische Ansätze (z. B. logistische Regressionen als auch verallgemeinerte lineare Modelle) als auch Algorithmen für maschinelles Lernen (z. B. Stützvektormaschine, Zufallswald und extreme Gradientenhöhung) angewendet. Maschinenlernende Modelle werden auf einer Untergruppe der Probe trainiert und dann in der verbleibenden Teilmenge getestet. Die prädiktive Leistung der Modelle wird hauptsächlich unter Verwendung der ROC -Kurvenanalyse (Empfangsbetriebscharakteristische) gemessen. Die prädiktive Leistung der verschiedenen Modelle wird mit der Delong -Methode zum Vergleich der Fläche unter Kurve verglichen. Motorische, vokale und soziale Merkmale, EEG/ERP -Parameter und molekulare Variablen, die im ersten Jahr der Lebensdauer von Säuglingen gesammelt wurden, werden mit ASD/NDD -Symptomen und damit verbundenen Merkmalen bei 18, 24 und 36 Monaten in Verbindung gebracht. Die mutmaßlichen prognostischen Indizes von ASD/NDDs und ihre Vorhersageleistung werden durch multivariate logistische Regressions- und ROC -Kurvenanalysen identifiziert. Sensitivität und Spezifität (zur Erkennung von ASD/NDDs) und die prädiktive Genauigkeit (zur Vorhersage des ASD/NDD-Ergebnisses) der identifizierten prognostischen Indizes werden bewertet. Vergleiche: (i) HR-ASD vs LR, (II) HR-NDD VS LR, (iii) HR-N-N-N-NO-Diagnose VS LR; (iv) HR-ASD gegen HR-NDD. Das multivariable Vorhersagemodell zur Vorhersage von ASD/NDDs wird durch Durchführung einer logistischen Regressionsmodellierung erhalten. Quotenverhältnisse (ORS) und 95% -Konfidenzintervalle (CI) werden erhalten. Ein probabilistischer Score wird durch Berücksichtigung signifikanter Variablen erhalten und seine prognostische Genauigkeit wird durch ROC -Kurvenanalyse bewertet. Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert werden berechnet.