Badanie wieloobserwatywne dotyczące wczesnej identyfikacji zaburzenia spektrum autyzmu (ASD) i innych zaburzeń neurorozwojowych (NDD) w populacjach zagrożonych (BABY@NET)

Tło: Globalna częstość występowania ASD wykazała wyraźny wzrost w ciągu ostatnich dziesięcioleci, z medianą rozpowszechnienia 65/10 000. We Włoszech ostatnie badanie krajowego obserwatorium ASD oszacowało wskaźnik rozpowszechnienia 1 co 77 dzieci w przedziale wiekowym 7-9 (2019). Dziecko rodzeństwa dzieci ASD, niewielkie dla wieku ciążowego (SGA, waga poniżej trzeciego percentyla) i przedwczesne niemowlęta (urodzone między 26 a 31 tygodniami ciążowymi) to trzy populacje o wyższym ryzyku ASD i NDD niż ogólna populacja. Sieć NIDA, największa sieć wieloośrodkowa i multidyscyplinarna we Włoszech, miała na celu prowadzenie programów nadzoru nad wczesną diagnozą i interwencją ASD oraz poprawa jakości życia dzieci z ASD i ich rodzinami. Ponadto działania badawcze NIDA koncentrowały się na identyfikacji markerów behawioralnych/biologicznych do wczesnego wykrywania ASD. Opóźnienia lub niezwykłe wzorce w kilku domenach rozwojowych (motor, język, społeczne, przetwarzanie wizualne) to wczesne ostrzeżenia o NDD w pierwszych trzech latach życia. Obiecujące biomarkery (tj. Opracowano genetyczne, epigenetyczne, immunologiczne), a ich rola w diagnozie NDD należy zweryfikować. Ta propozycja ma na celu wzmocnienie protokołów eksperymentalnych i klinicznych z wykorzystaniem zaawansowanych i nieinwazyjnych technologii, które można zastosować do populacji zagrożonych.

Opis działań Projekt Baby@Net wymaga multidyscyplinarnego podejścia zadowolonego z pochodzenia partnerów, doświadczeń naukowych i wiedzy specjalistycznej. Sponsor, ISS, zajmie się zatwierdzeniem komitetu etycznego i koordynuje cały projekt, upewniając się, że wszyscy przestrzegają ustalonego protokołu. W szczególności pięć jednostek operacyjnych zostanie wykonane następujące działania: rekrutacja zagrożonych populacji; Nadzór kliniczny zagrożonych populacji (w pięciu punktach czasowych od 6 do 36 miesięcy) za pośrednictwem krajowego protokołu NIDA i nowo przechowywanych środków telezdrowia; Zadania eksperymentalne w pierwszych 12 miesiącach wieku przy użyciu najnowocześniejszych technik wykrywania wczesnego ryzyka ASD i innych NDD (ocena motoryczna, płacz niemowląt, przetwarzanie sensoryczne i rozwój komunikacji społecznej za pomocą EEG); Telehealth Wsparcie dla pracowników służby zdrowia OIOM i procesorów; Zbieranie próbek biologicznych do pilotowania analiz genetycznych/epigenetycznych, metabolomicznych i sekretomowych w OIOM; Poprawa internetowej platformy NIDA dla danych klinicznych, telezdrowia i danych eksperymentalnych; Analizy statystyczne; Rozpowszechnianie wyników i publikacji naukowych.

Cele: Pierwszym celem jest ustanowienie znormalizowanej sieci nadzoru w celu opracowania protokołów klinicznych/eksperymentalnych specyficznych dla wieku zdolnych do wczesnego identyfikacji niemowląt/dzieci zagrożonych ASD i innych NDD. Sieć NIDA dostarczyła dobrze ugruntowany protokół kliniczny dla nadzoru od 6 do 36 miesięcy dla niemowląt zagrożonych dla ASD/NDDS we wszystkich regionach włoskich. Celem projektu Baby@Net jest: 1. Rozszerzenie protokołu NIDA na całe terytorium krajowe; 2. W celu rozszerzenia dziedziny badań poprzez zbieranie materiału behawioralnego, neurofizjologicznego i biologicznego w celu dalszego badania i uzyskania nowych informacji na temat cech patogenetycznych oraz wczesnej klinicznej prezentacji ASD i innych NDD w celu zidentyfikowania wczesnych specyficznych biomarkerów w programach nadzoru klinicznego. Szczegółowo badanie zamierza zbadać w określonych punktach czasowych w pierwszych 12 miesiącach życia niemowląt zagrożonych, wokalnych, motorycznych i społecznych aktywności EEG, profile genetyczne/epigenetyczne, metabolomiczne i sekretomowe, które zostały zmienione u dzieci ASD/NDDS. Cele te oparte są na obiecujących danych eksperymentalnych zebranych od 2010 r. W poprzednim pilotażu pokazującym, że wczesne, motoryczne, językowe i społeczne trajektorie nie niemowląt wysokiego ryzyka dla ASD, które później otrzymały zdiagnozowanie NDD, wydawały się inaczej w porównaniu z zwykle rozwijającymi się niemowlętami. Stosując nowe automatyczne i półautomatyczne narzędzia technologiczne, działania badawcze NIDA zidentyfikowały potencjalne wczesne prekursory behawioralne zmienionego rozwoju związane z diagnozą NDD. Pojawiające się dowody sugerują, że procesy epigenetyczne mogą pomóc promować procesy zapalne, które wpływają na ryzyko przewlekłej choroby, w tym NDD. Ponadto nierównowagi metaboliczne są ściśle powiązane ze stanem zapalnym. Dlatego wyjaśnienie specyficznych szlaków epigenetycznych i metabolicznych zaangażowanych w modulację stanu zapalnego jest bardzo interesujące w poszukiwaniu wyraźnego mechanistycznego zrozumienia patogenezy ASD. Specyficzne badanie pilotażowe zostanie przeprowadzone u niemowląt przedwczesnych i SGA, przez próbki krwi pępowinowej i meconium w Fondazione IRCCS Policlinico Ca Grand i Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, w celu identyfikacji epigenetycznej, metabolomowej i sekretomu (sekretomu (związane z infaltami), łącząc wczesne życie z neurodentem.

Drugim celem jest zapewnienie wsparcia telezdrowia profesjonalistom pracującym w OIOM i procesorach w celu zwiększenia monitorowania zagrożonych niemowląt oraz przyspieszenia procesów diagnostycznych i interwencyjnych w celu poprawy jakości życia dzieci z ASD/NDD i ich rodzinami. Niedobór personelu i wiedza specjalistyczna w zakresie gromadzenia i analizy danych eksperymentalnych oraz konkretnych testów monitorowania zagrożonych niemowląt w obserwacji OIOM i procesorów na terytorium włoskim prowadzi do pilnego ustanowienia wielodyscyplinarnego zespołu telezdrowia. Będzie promować i wspierać pracowników służby zdrowia w ocenach neurorozwojowych i behawioralnych populacji zagrożonych za pomocą analiz audio i wideo oraz oceny testów. Wsparcie telezdrowie zostanie udzielone za pośrednictwem platformy IT specjalnie w projekcie Baby@Net na krajowej stronie internetowej ASD Observatory (https://osservatorionazicautismo.iss.it/rete-coordinamento-er-diagnosi-ed-precoce).

Trzecim celem jest wykrycie czynników ryzyka ASD/NDDS dla strategii przewidywania i zapobiegania. Wczesne parametry wokalne, motoryczne, sensoryczne i komunikacja społeczna zebrane i analizowane w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia niemowląt, wraz ze zmiennymi klinicznymi/behawioralnymi/biologicznymi zebranymi przez procesory i OIOM w wieku od 6 do 36 miesięcy w wieku od 6 do 36 miesięcy. ISS CO-PI, kierujący epidemiologią, modelami matematycznymi i jednostką biostatystyczną ISS, wdroży wysokowydajne obliczenia i sztuczną inteligencję do wielowymiarowych zestawów danych klinicznych i biologicznych zebranych na platformie cyfrowej w celu identyfikacji predykcyjnych czynników ryzyka związanych z diagnozami ASD/NDDS. Identyfikacja czynników ryzyka zostanie wykorzystana do planowania i promocji strategii prognozowania i zapobiegania podczas wizyt w opiece nad dobrem, a także do dalszego specjalizacji szkolenia specjalistów w szkołach podyplomowych neuropsychiatrii dziecięcej, noworodki i pediatrii.

Metody indeksy behawioralne, neurofizjologiczne i kliniczne będą monitorowane przy użyciu wzdłużnego protokołu wielopsementacyjnego specjalnie zaprojektowanego do wdrożenia w ramach rutynowych wizyt oceny na procesor/OIKS.

Biorąc pod uwagę różnice w rozpowszechnieniu ASD/NDD w tych trzech populacjach ryzyka, szacowana próbka n = 62 rodzeństwa dzieci ASD, 86 SGA, 86 przedwczesne i porównywalna próbka niemowląt o niskim ryzyku (LR) (w okresie i odpowiednie dla wieku ciążowego) będzie rekrutowana między porodem a 12 miesięcy wiek w CPU/NiCus (Uos) w projekcie i IDA) Sieć. Do tej pory NIDA Network rekrutowała już i monitorowała 664 rodzeństwo dzieci ASD, 459 przedwczesnych, 153 SGA i 158 LR niemowląt od urodzenia do 36 miesięcy przez protokół kliniczny/eksperymentalny. Biorąc pod uwagę ograniczony czas dostępny w niniejszym projekcie na rejestrację i ocenę, badacze zgromadzą określone dane behawioralne/eksperymentalne w ciągu pierwszych 12 miesięcy, które znaleziono obiecujące predyktory ryzyka ASD/NDD. Dane te zostaną połączone wraz z danymi wcześniej zebranymi za pośrednictwem sieci NIDA w celu zwiększenia pozytywnej wartości predykcyjnej zmiennych behawioralnych/klinicznych wcześniej związanych z ryzykiem ASD/NDD. Niemowlęta zostaną poddane protokołu wieloobserwatywnym do 36 miesięcy (MO) w wieku. Niemowlęta przedwczesne i/lub SGA będą testowane w skorygowanym wieku poporodowym. Protokół kliniczny i eksperymentalny obejmuje:

1. Specyficzny dla badań i ustrukturyzowany wywiad rodziców zebrany w momencie rekrutacji w sprawie historii ciążowej i rodziny, porodzie, zmiennych społeczno-demograficznych i czynników środowiskowych.
2. Eksperymentalne gromadzenie danych przy urodzeniu, 3, 6 i 12 miesięcy: a. pomiary obwodu auksologicznego i głowy; B. Trajektorie rozwojowe spontanicznych i celowych ruchów motorycznych, wokal/język/komunikacja; C. Wczesne audiowizualne przetwarzanie sensoryczne i umiejętności społeczne mierzone przez innowacyjne zintegrowane elektrofizjologiczne + śledzenie wzroku na 12 miesięcy.
3. Ocena kliniczna/diagnostyczna badań podłużnych profili poznawczych, motorycznych, językowych i adaptacyjnych oraz określenia obecności/braku diagnozy ASD/NDD przy użyciu znormalizowanych narzędzi/testów i ustrukturyzowanych wywiadów rodzicielskich przy 6, 12, 18, 24 i 36 m.

Niemowlęta zidentyfikowane na ryzyko lub z tymczasową/stabilną diagnozą zostaną natychmiast uwzględnione we wczesnych zindywidualizowanych programach interwencyjnych.

Specjalne badanie pilotażowe zostanie przeprowadzone na podpróbce 30 lr i 30 przedwczesnych niemowląt. Krew pępka i mekonium zostaną zebrane przy urodzeniu w celu zidentyfikowania markerów genetycznych/środowiskowych/zapalnych łączących ekspozycje wczesnego życia z wynikiem neurorozwojowym.

W ciągu pierwszych trzech miesięcy projektu Baby@Net Project opracowane zostanie zintegrowane środowisko online (platforma) poświęcone pracownikom służby zdrowia pracującym w procesorze i OIOM. Platforma zapewni szeroki zestaw usług (pobieranie audio i wideo, analiza funkcji motorycznych, wokalnych i społecznych, wejściu na dane i automatyczne punktację testową, udostępnianie plików, jeden do jednego czatu na żywo) wspierający profesjonalistów podczas podłużnej oceny behawioralnej i klinicznej w wydajny, skuteczny i godny zaufania sposób, w niskim koszcie i wysokiej wartości klinicznej.

Sponsor ustanowi i koordynuje multidyscyplinarny zespół telezdrowia Baby@net, z udziałem neuropsychiatrów dziecięcych, psychologów, mowy i motorycznych, neonatolodzy i badaczy pracujących w UO zaangażowanym w projekt.

Przez cały czas trwania Net Baby@Net Surveillance każdy procesor/OIOM będzie miało określoną przestrzeń internetową na platformie IT. W ramach każdego procesora/OIOM system cyfrowy przypisuje osobistego kodu alfanumerycznego do każdego niemowlęcia i możliwe będzie przesłanie wszystkich danych nagrania audio-video (wokal, społeczno-komunikacyjny, silnik), wywiady zorganizowane/złoto standardowe testy, ocenę poznawczą i surowe dane neurofizjysiologiczne/biologiczne uwzględnione w protokole eksperymentalnym. Multidyscyplinarny zespół telezdrowia zapewni analizę spekrograficzną płaczu niemowlęcia, analizę spontanicznych i celowych umiejętności motorycznych, zapasów spółgłosek, sylab kanonicznych, wokalizacji nieokręgowych i wykona punktację testową.

Dane niemowląt, zebrane za pośrednictwem standaryzowanego protokołu sieci nadzoru i wsparcie ekspertów online dostarczone przez zespół telezdrowia, zostaną połączone z danymi zebranymi od 2010 r. Przez NIDA Network (w tym 158 niemowląt LR, 664 rodzeństwo ASD, 459 przedwczesne i 153 niemowlęta SGA) i wykorzystywane do śledzenia wokalnych, silnikowych i społecznych trajektorii rozwoju społecznego. Dzięki projektowi Baby@Net, możliwe będzie dalsze nakreślenie profilu rozwojowego niemowląt, w tym parametrów behawioralnych, neurofizjologicznych i biologicznych.

Ponadto zostanie wdrożony model predykcyjny w celu prognozowania ryzyka ASD/NDD w oparciu o kliniczne, eksperymentalne (wokalne, motoryczne, sensoryczne i społeczne) oraz zebrane parametry genetyczne/epigenetyczne, metabolomiczne i sekretomowe. Zbędą zarówno klasyczne podejścia statystyczne, jak i algorytmy uczenia maszynowego. Projekt Baby@Net, poprzez testowanie i walidację tego modelu predykcyjnego, pozwoli na automatyczną i wczesną identyfikację niemowląt z wynikami wskazującymi na ryzyko ASD/NDD. W ten sposób niemowlęta będą miały unikalną okazję do wczesnych, zindywidualizowanych i intensywnych interwencji.

Analiza statystyczna Statystyk przeprowadzi analizy wariancji (ANOVA) na wynikach niemowląt klinicznych uzyskanych w każdym punkcie czasowym z grupą (4 poziomy: rodzeństwo dzieci z ASD, przedwczesne, SGA i LR) jako główną zmienną między czynnikami. Różnice między grupami (rodzeństwo ASD/wcześniakami/SGA z diagnozą ASD/NDDS) zostaną przeanalizowane za pomocą testu T lub Manna-Whitneya (Kruskall-Wallis)-w zależności od rozkładu danych-dla zmiennych ciągłych i Chi Square lub Fishera dokładnego testu prawdopodobieństwa dla zmiennych kategorycznych. Ponadto modele śledzenia wczesnych trajektorii rozwojowych zostaną oszacowane w MPLUS za pomocą analizy wzrostu klasy utajonej z międzyosobniczymi wariantami w czasie oceny i mieszanych efektów liniowych z powtarzanymi pomiarami w celu oceny różnic grupowych w wskaźnikach podłużnych zmian klinicznych. Analiza klastra zostanie wykorzystana do wykrywania podgrup niemowląt o podobnych wzorach rozwojowych. Trajektorie podłużne pierwotnych zmiennych wyników będą modelowane przy użyciu uogólnionych liniowych modeli mieszanych (GLMM) z głównymi efektami wyników ASD/NDD po ​​36 miesiącach i punktach czasowych wraz z ich 2-kierunkowymi interakcjami. Wszystkie dostępne obserwacje każdego uczestnika będą używane do modelowania za pośrednictwem GLMM. GLMM będzie uwzględniać korelacje między powtarzającymi się pomiarami w obrębie osób, umożliwiając stałe i zmienne w czasie zmienne towarzyszące i automatycznie obsługując brakujące dane, co daje obiektywne szacunki, jeśli obserwacje brakuje losowych. Model zostanie wdrożony w celu przewidywania wyników ASD/NDD na podstawie zarówno miar klinicznych, jak i eksperymentalnych (AIM 3). Zastosowane zostaną zarówno klasyczne podejścia statystyczne (np. Regresje logistyczne i uogólnione modele liniowe), jak i algorytmy uczenia maszynowego (np. Maszyna wektora wsparcia, losowe las i ekstremalne zwiększenie gradientu). Modele uczenia maszynowego zostaną przeszkolone w podzbiorze próbki, a następnie przetestowane w pozostałym podgrupie. Wydajność predykcyjna modeli będzie mierzona głównie przy użyciu analizy krzywej charakterystyki operacyjnej (ROC). Wydajność predykcyjna różnych modeli zostanie porównana z metodą DELONG do porównania obszaru pod krzywą. Cechy motoryczne, wokalne i społeczne, parametry EEG/ERP i zmienne molekularne zebrane w pierwszym roku życia niemowląt będą powiązane z objawami ASD/NDD i powiązanymi cechami po 18, 24 i 36 miesiącach. Przypuszczalne wskaźniki prognostyczne ASD/NDDS i ich moc predykcyjna zostaną zidentyfikowane za pomocą wielowymiarowej regresji logistycznej i analiz krzywej ROC. Czułość i swoistość (dla wykrywania ASD/NDD) i dokładność predykcyjna (dla prognozowania ASD/NDD) zidentyfikowanych wskaźników prognostycznych zostanie ocenione, porównując: (i) HR-ASD vs LR, (ii) HR-NDD vs LR, (iii) HR-NO Diagnoza vs LR; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. Wielokrotny model predykcyjny przewidywania ASD/NDDS zostanie uzyskany poprzez przeprowadzenie modelowania regresji logistycznej. Możliwości uzyskania liczby szans (OR) i 95% przedziałów ufności (CI). Wynik probabilistyczny zostanie uzyskany poprzez rozważenie znacznych zmiennych, a jej dokładność prognostyczna zostanie oceniona za pomocą analizy krzywej ROC. Wrażliwość, swoistość, dodatnia wartość predykcyjna i ujemna wartość predykcyjna zostaną obliczone.