Многообурозненное исследование для ранней идентификации расстройства аутистического спектра (ASD) и других заболеваний нервно-развития (NDD) в группе риска (BABY@NET)

Предпосылки: Глобальная распространенность ASD показала заметное увеличение за последние десятилетия, со средней распространенностью 65/10000. В Италии недавнее исследование Национальной обсерватории ASD оценило уровень распространенности 1 каждые 77 детей в возрасте 7-9 (2019). Братья и сестры детей с РАС, маленькие для гестационного возраста (SGA, вес ниже 3 -го процентиля) и недоношенных детей (родившиеся между 26 и 31 гестационными неделями) - это три популяции, разделяющие более высокий риск ASD и NDD, чем население в целом. Сеть NIDA, крупнейшая многоцентровая и междисциплинарная сеть в Италии, направленная на руководство программами наблюдения за ранней диагностикой и вмешательством ASD и улучшению качества жизни детей с ASD и их семей. Кроме того, исследовательская деятельность NIDA была сосредоточена на выявлении поведенческих/биологических маркеров для раннего обнаружения ASD. Задержки или необычные модели в нескольких областях развития (двигатель, язык, социальная, визуальная обработка) являются ранними предупреждениями о НДД в первые три года жизни. Перспективные биомаркеры (т.е. Генетические, эпигенетические, иммунные) были разработаны, и их роль в диагностике NDDS должна быть подтверждена. Это предложение направлено на то, чтобы расширить возможности экспериментальных и клинических протоколов с использованием сложных и неинвазивных технологий, которые могут применяться к популяциям из группы риска.

Описание мероприятий Проект Baby@Net требует междисциплинарного подхода, удовлетворяющегося опытом партнеров, научным опытом и опытом. Спонсор, МКС, позаботится о утверждении комитета по этике и координирует весь проект, следя за тем, чтобы каждый придерживался установленного протокола. В частности, следующие действия будут выполнены пятью операционными подразделениями: набор населения из группы риска; Клиническое наблюдение за популяциями группы риска (на пять часовых точек от 6 до 36 месяцев) по национальному протоколу NIDA и недавно хранящихся и направленных мерах телездравоохранения; Экспериментальные задачи в первые 12 месяцев с использованием передовых методов для выявления ранних маркеров риска ASD и других NDD (моторная оценка, плач младенцев, сенсорная обработка и развитие социальных коммуникаций с использованием ЭЭГ); Телехиально -поддержка деятельности для медицинских работников NICUS и CPUS; Биологические образцы Сбор для пилотирования генетического/эпигенетического, метаболомического и секретомного анализа в отделении интенсивной терапии; Улучшение веб-платформы NIDA для ввода данных клинических, телездравоохранения и экспериментальных данных; Статистический анализ; Распространение результатов и научных публикаций.

Цели: первая цель-создать стандартизированную сеть наблюдения для разработки специфических для возрастных клинических/экспериментальных протоколов, способных ранней идентифицировать младенцев/детей, подверженных риску РАС и других НДД. Сеть NIDA предоставила хорошо зарекомендовавший себя клинический протокол для наблюдения от 6 до 36 месяцев, подвергшихся риску младенцев для ASD/NDD во всех итальянских регионах. Цель проекта Baby@Net: 1. расширить протокол NIDA на всю национальную территорию; 2. Чтобы расширить область исследований путем сбора поведенческого, нейрофизиологического и биологического материала для дальнейшего изучения и получения новой информации о патогенетических особенностях и раннем клиническом представлении ASD и других NDD, чтобы определить ранние специфические биомаркеры, которые будут включены в клинические программы наблюдения. Подробно, исследование намеревается исследовать в определенные моменты времени в первые 12 месяцев жизни, вокальных, моторных и социальных и социальных результатов, активности ЭЭГ, генетических/эпигенетических профилей, метаболомических и секретоми, которые были обнаружены, которые были найдены у детей ASD/NDDS. Эти цели основаны на многообещающих экспериментальных данных, собранных с 2010 года в предыдущем пилоте, показывающих, что ранние моторные, языковые и социальные траектории внимания у детей с высоким риском для ASD, которые впоследствии получали диагноз NDD, по-разному по сравнению с обычно развивающимися младенцами. Применяя новые автоматические и полуавтоматические технологические инструменты, исследовательская деятельность NIDA выявила потенциальные ранние поведенческие предшественники измененного развития, связанные с диагнозом NDD. Новые данные свидетельствуют о том, что эпигенетические процессы могут помочь способствовать воспалительным процессам, которые влияют на риск хронических заболеваний, включая НДД. Более того, метаболический дисбаланс строго связан с воспалением. Следовательно, выяснение специфических эпигенетических и метаболических путей, участвующих в модуляции воспаления, представляет большой интерес к поиску четкого механистического понимания патогенеза ASD. Специфическое пилотное исследование будет проведено для детей и младенцев SGA с помощью пуповинной крови и отбора проб и мекония в Fondazione IRCCS Policlinico Ca 'Granda и Aziend Aspedaliera Universitaria Federico II, с целью идентификации эпигенетических, метаболомических и секретных (индуцируемых) маркеров, связанных с приводами в первую жизнь.

Вторичная цель-обеспечить поддержку телездравоохранения специалистам, работающим в инжи самоте, для улучшения мониторинга детей-риска и ускорить процессы диагностики и вмешательства с конечной целью улучшения качества жизни детей с ASD/NDDS и их семьями. Нехватка персонала и экспертизы для сбора и анализа экспериментальных данных и конкретных тестов для мониторинга детей-риска в последующем отделении интенсивной терапии и процессоров на территории Италии приводит к срочному созданию междисциплинарной команды телездравоохранения. Он будет способствовать и поддерживать медицинских работников в области развития нейродийности и поведенческих оценок популяций группы риска с помощью аудио и видео-анализов и результатов теста. Поддержка TeleHealth будет предоставлена ​​через ИТ-платформу, специально реализованную в проекте Baby@Net на веб-сайте National ASD обсерватории (https://osservatorionazionaleautismo.iss.it/rete-di-coordinament-per-dage-ed-ntervent-precoce).

Третья цель - обнаружить факторы риска ASD/NDDS для планирования прогнозирования и стратегий профилактики. Ранняя вокальная, моторная, сенсорная обработка и параметры социальной связи, собранные и проанализированные за первые 12 месяцев жизни младенцев, наряду с клиническими/поведенческими/биологическими переменными, собранными CPU и NICUS в возрасте от 6 до 36 месяцев, будут введены в ИТ -платформу, специально реализованную в настоящем проекте Baby@Net. ISS Co-Pi, возглавляющий эпидемиологию, математические модели и биостатистическую единицу МКС, будет реализовать высокопроизводительные вычисления и искусственный интеллект для многомерных клинических и биологических наборов данных, собранных в цифровой платформе с целью выявления прогнозирующих факторов риска, связанных с диагнозами ASD/NDDS. Выявление факторов риска будет использоваться для планирования и продвижения стратегий прогнозирования и профилактики во время посещений ухода за хорошим делом, а также для дальнейшего специализации подготовки специалистов в аспирантуре по нейропсихиатрии, неонатологии и педиатрии.

Методы младенца поведенческие, нейрофизиологические и клинические индексы будут контролироваться с использованием продольного многообносимого протокола, специально предназначенного для реализации в рамках обычных посещений оценки в процессоре/NICUS.

Учитывая различия в распространенности ASD/NDDS в этих трех популяциях риска, оценочная выборка n = 62 братьев и сестер у детей ASD, 86 SGA, 86 преждевременных и сопоставимой выборки младенцев с низким риском (LR) (в терминах и подходящих для гестационного возраста) будет набирается между рождением и 12-месячным возрастом в течение CPUS/NICUS, не участвующие в индийде. До сих пор сеть NIDA уже набрала и контролировала 664 братьев и сестер детей с РАС, 459 преждевременных, 153 SGA и 158 LR младенцев с рождения до 36 месяцев с помощью клинического/экспериментального протокола. Учитывая ограниченное время, доступное в настоящем проекте для зачисления и оценки, исследователи будут собирать конкретные поведенческие/экспериментальные данные в первых 12 месяцев, которые были обнаружены многообещающими предикторами риска ASD/NDD. Эти данные будут объединены вместе с данными, ранее собранными через сеть NIDA, для повышения положительной прогностической ценности поведенческих/клинических переменных, ранее обнаруженных, связанных с риском ASD/NDD. Младенцы будут подвергнуты многоокадернистскому протоколу до 36 месяцев (МО) возраста. Недоминанные и/или младенцы SGA будут проверены в скорректированном постменструальном возрасте. Клинический и экспериментальный протокол включает в себя:

1. Специфичное исследование и структурированное интервью с родителями, собранное во время набора персонала в отношении гестационной и семейной истории, родов, социально-демографических переменных и факторов окружающей среды.
2. Экспериментальный сбор данных при рождении, 3, 6 и 12 мес: а. ауксологические измерения окружности и окружности; беременный траектории развития спонтанных и преднамеренных двигательных движений, вокальных/языковых/коммуникационных представлений; в Ранняя аудиовизуальная сенсорная обработка и социальные навыки, измеренные инновационным интегрированным электрофизиологическим подходом + отслеживания глаз в 12 месяцев.
3. Клиническая/диагностическая оценка для исследования продольных когнитивных, моторных, языковых и адаптивных профилей и определения наличия/отсутствия диагноза ASD/NDD с использованием стандартизированных инструментов/тестов и структурированных родительских интервью в 6, 12, 18, 24 и 36 мес.

Младенцы, выявленные с риском или с предварительным/стабильным диагнозом, будут немедленно включены в ранние индивидуальные программы вмешательства.

Конкретное пилотное исследование будет выполнено на подвыборке из 30 LR и 30 недоношенных детей. Бертва и меконий будут собираться при рождении для выявления генетических/окружающих/воспалительных маркеров, связывающих воздействие на ранние жизни с исходом развития нервной системы.

В течение первых трех месяцев проекта Baby@Net будет разработана интегрированная онлайн -среда (платформа), посвященная медицинским работникам, работающим в процессорах и интенсивной терапии. Платформа предоставит широкий набор услуг (аудио и видеозагрузку, анализ моторных, вокальных и социальных функций, ввода данных и автоматических результатов тестов, обмена файлами, одного к одному живым чатам), поддерживающих профессионалов во время продольной клинической и клинической оценки в эффективном, эффективном и надежном способе, по низкой стоимости и высокой клинической стоимости.

Спонсор установит и координирует и координирует междисциплинарную команду телездравоохранения Baby@Net, в которой участвуют психопсихиатры, психологи, психологи, речевые и мототерапевты, неонатологи и исследователи, работающие в рамках UO, вовлеченных в проект.

На протяжении всего наблюдения Baby@Net, каждый процессор/интенсивный интенсивный отдел будет иметь определенное веб -пространство на ИТ -платформе. В каждом процессоре/отделении интенсивной терапии цифровая система будет назначать личный буквенно-цифровой код каждому младенцу, и будет возможно загрузить все данные о аудио-видео (вокальные, социально-коммуникационные, моторные), структурированные интервью/золотые тесты, когнитивные оценки и необработанные данные нейрофизиологических/биологических переменных, включенных в экспериментальный протомол. Междисциплинарная команда телездравоохранения предоставит спектрографический анализ плачущего младенца, анализ спонтанных и преднамеренных моторных навыков, согласного инвентаризации, канонических слогов, бессмертных вокализаций и выполнения результатов теста.

Данные младенцев, собранные с помощью стандартизированного протокола сети наблюдения и онлайн -экспертов, предоставленных командой телездравоохранения, будут объединены с данными, собранными с 2010 года сетью NIDA (включая 158 LR, 664 братьев и сестер ASD, 459 пребываний и 153 младенцев SGA) и используются для отслеживания вокальных, моторных и социальных трактажей в каждой популяции. Благодаря проекту Baby@Net можно будет дополнительно наметить профиль развития младенцев, включая поведенческие, нейрофизиологические и биологические параметры.

Кроме того, будет реализована прогнозная модель для прогнозирования риска ASD/NDD, основанного на клиническом, экспериментальном (голосовом, моторном, сенсорном и социальном измерении) и генетических/эпигенетических, метаболомических и собранных параметрах секретоме. Будут применены как классические статистические подходы, так и алгоритмы машинного обучения. Проект Baby@Net, посредством тестирования и проверки этой прогнозирующей модели, позволит автоматическому и раннюю идентификацию младенцев с оценками, указывающими на риск ASD/NDD. Таким образом, дети будут иметь уникальную возможность получить доступ к раннему, индивидуальному и интенсивному вмешательствам.

Статистический анализ Статистик проведет анализ дисперсии (ANOVA) по результатам клинических младенцев, полученных в каждый момент времени с группой (4 уровня: братья и сестры детей с РАС, недоношенными, SGA и LR) в качестве основной переменной между фактическими. Различия между группами (братья и сестры ASD/дети-предварительные/SGA с диагнозом или без диагноза ASD/NDDS) будут проанализированы с использованием теста T-теста или Манн-Уайтни (Крускалл-Уоллис)-в зависимости от распределения данных-для непрерывных переменных и CHI Square или точного теста Фишера для категорийных переменных. Кроме того, модели для отслеживания ранних траекторий развития будут оцениваться в MPLU с помощью латентного анализа роста класса с межиндивидуальными вариациями во время оценки и линейных моделей смешанных эффектов с повторными показателями для оценки групповых различий в скоростях продольных клинических изменений. Кластерный анализ будет использоваться для обнаружения подгрупп младенцев с аналогичными моделями развития. Продольные траектории первичных переменных исхода будут моделированы с использованием обобщенных линейных смешанных моделей (GLMM) с основными эффектами результатов ASD/NDD через 36 месяцев и моментов времени вместе с их двусторонними взаимодействиями. Все доступные наблюдения от каждого участника будут использоваться при моделировании через GLMM. GLMM будет учитывать корреляции между повторяющимися мерами внутри отдельных лиц, позволяя иметь фиксированные и изменяющиеся во времени ковариации и автоматически обрабатывать недостающие данные, тем самым давая беспристрастные оценки, если наблюдения отсутствуют случайным образом. Модель будет реализована для прогнозирования результатов ASD/NDD на основе клинических и экспериментальных мер (AIM 3). Будут применяться как классические статистические подходы (например, логистические регрессии и обобщенные линейные модели), так и алгоритмы машинного обучения (например, вспомогательный векторный машина, случайный лес и экстремальное повышение градиента). Модели машинного обучения будут обучаться на подмножестве образца, а затем протестированы в оставшемся подмножестве. Прогнозирующие характеристики моделей будут в основном измерены с использованием анализа кривой рабочей характеристики (ROC). Прогнозирующие характеристики различных моделей будут сравниваться с методом Delong для сравнения площади под кривой. Моторные, вокальные и социальные особенности, параметры EEG/ERP и молекулярные переменные, собранные в первый год жизни младенцев, будут связаны с симптомами ASD/NDD и связанными с ними признаками через 18, 24 и 36 месяцев. Предполагаемые прогностические индексы ASD/NDDS и их прогностическая сила будут идентифицированы с помощью многомерной логистической регрессии и анализа кривой ROC. Чувствительность и специфичность (для обнаружения ASD/NDDS) и прогнозирующей точности (для прогнозирования исхода ASD/NDD) идентифицированных прогностических индексов, сравнение: (i) HR-ASD против LR, (II) HR-NDD против LR, (III) диагностика HR-NO против LR; (iv) HR-ASD против HR-NDD. Многовариантная прогнозная модель для прогнозирования ASD/NDDS будет получена путем выполнения моделирования логистической регрессии. Соотношения шансов (ORS) и 95% доверительные интервалы (CI) будут получены. Вероятностная оценка будет получена с учетом значительных переменных, и его прогностическая точность будет оцениваться с помощью анализа кривой ROC. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность будут рассчитаны.