Studio multi-osservazionale per l'identificazione precoce del disturbo dello spettro autistico (ASD) e di altri disturbi da sviluppo neurologico (NDD) nelle popolazioni a rischio (BABY@NET)

Contesto: la prevalenza globale dell'ASD ha mostrato un marcato aumento degli ultimi decenni, con una prevalenza mediana di 65/10.000. In Italia, un recente studio dell'Osservatorio nazionale ASD ha stimato un tasso di prevalenza di 1 ogni 77 bambini nella fascia di età 7-9 (2019). I fratelli baby di bambini ASD, piccoli per l'età gestazionale (SGA, peso al di sotto del 3 ° percentile) e neonati prematuri (nati tra 26 e 31 settimane gestazionali) sono tre popolazioni che condividono un rischio più elevato di ASD e NDD rispetto alla popolazione generale. La rete NIDA, la più grande rete multicentrica e multidisciplinare in Italia, mirava a guidare i programmi di sorveglianza per la diagnosi precoce e l'intervento dell'ASD e per migliorare la qualità della vita dei bambini con ASD e le loro famiglie. Inoltre, le attività di ricerca della NIDA si sono concentrate sull'identificazione di marcatori comportamentali/biologici per la diagnosi precoce dell'ASD. Ritardi o modelli insoliti in diversi settori dello sviluppo (motori, linguaggio, sociale, elaborazione visiva) sono i primi avvertimenti degli NDD nei primi tre anni di vita. Biomarcatori promettenti (ad es. Sono stati sviluppati genetici, epigenetici, immuni) e il loro ruolo nella diagnosi di NDD deve essere validato. Questa proposta mira a potenziare i protocolli sperimentali e clinici utilizzando tecnologie sofisticate e non invasive che possono essere applicate alle popolazioni a rischio.

Descrizione delle attività Il progetto Baby@Net richiede un approccio multidisciplinare soddisfatto dai background dei partner, dalle esperienze scientifiche e dalle competenze. Lo sponsor, ISS, si occuperà dell'approvazione del comitato etico e coordinerà l'intero progetto assicurando che tutti aderiscano al protocollo stabilito. In particolare, le seguenti attività saranno svolte dalle cinque unità operative: assunzione di popolazioni a rischio; Sorveglianza clinica delle popolazioni a rischio (a cinque punti temporali da 6 a 36 mesi) attraverso il protocollo nazionale NIDA e le nuove misure di telemedicina di negozi e cadute; Compiti sperimentali nei primi 12 mesi di età utilizzando tecniche all'avanguardia per rilevare marcatori a rischio precoce di ASD e altri NDD (valutazione motoria, pianto per bambini, elaborazione sensoriale e sviluppo della comunicazione sociale usando EEG); Attività di supporto alla telemedicina per gli operatori sanitari di NICU e CPU; Raccolta di campioni biologici per il pilotaggio delle analisi genetiche/epigenetiche, metabolomiche e secretoma in NICUS; Miglioramento della piattaforma NIDA basata sul Web per l'intenzione di dati di dati clinici, telehealth e sperimentali; Analisi statistiche; Diffusione dei risultati e pubblicazioni scientifiche.

Obiettivi: il primo obiettivo è quello di stabilire una rete di sorveglianza standardizzata per lo sviluppo di protocolli clinici/sperimentali specifici per età in grado di identificare presto i bambini/bambini a rischio di ASD e altri NDD. La rete NIDA ha fornito un protocollo clinico consolidato per la sorveglianza da 6 a 36 mesi a rischio per ASD/NDDS in tutte le regioni italiane. Lo scopo del progetto Baby@Net è: 1. Per espandere il protocollo NIDA all'intero territorio nazionale; 2. Per estendere il campo della ricerca raccogliendo materiale comportamentale, neurofisiologico e biologico per studiare ulteriormente e ottenere nuove intuizioni sulle caratteristiche patogenetiche e sulla prima presentazione clinica di ASD e altri NDD al fine di identificare i primi biomarcatori specifici da includere nei programmi di sorveglianza clinica. In dettaglio, lo studio intende indagare in specifici punti temporali nei primi 12 mesi di vita a rischio, performance vocali, motorie e sociali, attività EEG, profili genetici/epigenetici, metabolomici e segreti, che sono stati trovati alterati nei bambini ASD/NDDS. Questi scopi si basano su promettenti dati sperimentali raccolti dal 2010 nel precedente pilota che dimostra che le traiettorie motorie, linguistiche e sociali precoci di neonati ad alto rischio per l'ASD, che in seguito hanno ricevuto una diagnosi di NDDS, sono apparse diverse rispetto ai neonati in via di sviluppo tipicamente. Applicando nuovi strumenti tecnologici automatici e semiautomatici, le attività di ricerca della NIDA hanno identificato potenziali precursori comportamentali precoci dello sviluppo alterato legati alla diagnosi NDD. Le prove emergenti suggeriscono che i processi epigenetici possono aiutare a promuovere processi infiammatori che influenzano il rischio di malattie croniche, compresi gli NDD. Inoltre, gli squilibri metabolici sono strettamente legati all'infiammazione. Pertanto, il chiarimento delle specifiche vie epigenetiche e metaboliche coinvolte nella modulazione dell'infiammazione è di grande interesse a cercare una chiara comprensione meccanicistica della patogenesi dell'ASD. Verrà condotto uno specifico studio pilota su pretermi e neonati SGA, dal campionamento del sangue cordonale e del meconio presso la Fondazione IRCCS Policlinico Ca 'Grande e Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, con l'obiettivo di identificare l'epigenetica, metabolomico e segreto (religiosi) marcatori di vita per la vita.

Un obiettivo secondario è quello di fornire supporto per la telemedicina ai professionisti che lavorano in NICU e CPU per migliorare il monitoraggio dei neonati a rischio e accelerare i processi diagnostici e di intervento con l'obiettivo finale di migliorare la qualità della vita dei bambini con ASD/NDD e le loro famiglie. La carenza di personale e competenza per la raccolta e l'analisi di dati sperimentali e test specifici per il monitoraggio dei neonati a rischio nel follow-up e delle CPU nel territorio italiano portano all'istituzione urgente di un team di telemedicina multidisciplinare. Promuoverà e supporterà gli operatori sanitari nelle valutazioni neurosvive e comportamentali delle popolazioni a rischio mediante analisi audio e video e il punteggio dei test. Il supporto per la telehealth sarà fornito attraverso la piattaforma IT implementata specificamente nel progetto Baby@Net sul sito Web nazionale dell'Osservatorio ASD (https://osservazionerionalionaleautismo.iss.it/rete-di--coordinament-pergnosi-ED-ed-ec-Intervent-precoce).

Il terzo obiettivo è rilevare i fattori di rischio ASD/NDDS per le strategie di previsione e prevenzione della pianificazione. I parametri di comunicazione vocale, motoria, sensoriale e di comunicazione sociale precoci raccolti e analizzati nei primi 12 mesi di vita dei bambini, insieme alle variabili cliniche/comportamentali/biologiche raccolte dalle CPU e NICU di 6 a 36 mesi di età saranno inseriti nella piattaforma IT specificamente implementata nell'attuale progetto BABY@net. Il co-PI ISS, che guida l'epidemiologia, i modelli matematici e l'unità biostatistica della ISS, implementeranno il calcolo ad alte prestazioni e l'intelligenza artificiale alle set di dati clinici e biologici multidimensionali raccolti nella piattaforma digitale con l'obiettivo di identificare i fattori di rischio predittivi associati alle diagnosi ASD/NDDS. L'identificazione dei fattori di rischio verrà utilizzata per la pianificazione e la promozione delle strategie di previsione e prevenzione durante le visite di assistenza benestante, nonché per specializzare ulteriormente la formazione dei professionisti nelle scuole di specializzazione di neuropsichiatria infantile, neonatologia e pediatria.

Metodi I indici comportamentali, neurofisiologici e clinici infantili saranno monitorati utilizzando un protocollo multi-ossessionante longitudinale specificamente progettato per essere implementato come parte delle visite di valutazione di routine presso CPU/NICU.

Considerando le differenze nella prevalenza di ASD/NDDS in quelle tre popolazioni a rischio, un campione stimato di n = 62 fratelli di bambini ASD, 86 SGA, 86 pretermine e un campione comparabile di neonati a basso rischio (LR) (a termine di NIDA, a livello di NIDA. Rete. Fino ad ora, la rete NIDA ha già reclutato e monitorato 664 fratelli di bambini ASD, 459 pretermine, 153 SGA e 158 neonati LR dalla nascita a 36 mesi attraverso un protocollo clinico/sperimentale. Dato il tempo limitato disponibile nel presente progetto per l'iscrizione e la valutazione, gli investigatori raccoglieranno dati comportamentali/sperimentali specifici nei primi 12 mesi di età che sono stati trovati promettenti predittori di rischio ASD/NDD. Questi dati saranno raggruppati insieme ai dati precedentemente raccolti attraverso la rete NIDA per migliorare il valore predittivo positivo delle variabili comportamentali/cliniche precedentemente trovate associate al rischio ASD/NDD. I bambini saranno sottoposti a un protocollo multi-osservazionale fino a 36 mesi (MO) di età. I bambini pretermine e/o SGA saranno testati nell'era postmenstruale corretta. Il protocollo clinico e sperimentale include:

1. Intervista ai genitori specifici e strutturati in studio raccolti al momento del reclutamento per quanto riguarda la storia gestazionale e familiare, il parto, le variabili socio-demografiche e i fattori ambientali.
2. Raccolta di dati sperimentali alla nascita, 3, 6 e 12 mesi: a. Misurazioni della circonferenza auxologica e della testa; B. traiettorie di sviluppo di movimenti motori spontanei e intenzionali, esibizioni vocali/linguistiche/comunicative; C. Elaborazione sensoriale audiovisiva e abilità sociali precoci misurate da un innovativo approccio elettrofisiologico di monitoraggio oculare integrato a 12 mesi.
3. Valutazione clinica/diagnostica per studiare i profili cognitivi, motori, linguistici e adattivi longitudinali e determinare la presenza/assenza della diagnosi ASD/NDD usando strumenti/test standardizzati e interviste genitori strutturate a 6, 12, 18, 24 e 36 mesi.

I bambini identificati a rischio o con una diagnosi provvisoria/stabile saranno immediatamente inclusi nei primi programmi di intervento individualizzati.

Uno studio pilota specifico verrà condotto su un sottocampione di 30 LR e 30 neonati pretermine. Il sangue cordonale e il meconio saranno raccolti alla nascita per identificare marcatori genetici/ambientali/infiammatori che collegano le esposizioni di vita temporale all'esito dello sviluppo neurologico.

Durante i primi tre mesi del progetto BABY@Net, sarà sviluppato un ambiente online (piattaforma) integrato dedicato agli operatori sanitari che lavorano alle CPU e NICU. La piattaforma fornirà una vasta serie di servizi (audio e video-ugload, analisi di funzionalità motorie, vocali e sociali, ingresso dei dati e punteggio di test automatizzati, condivisione di file, professionisti a supporto di uno a uno live) a sostegno di un valore clinico e ad alto costo.

Lo sponsor istituirà e coordinerà il team di telehealth multidisciplinare Baby@Net, coinvolgendo neuropsichiatri, psicologi, terapeuti vocali e motori, neonatologi e ricercatori che lavorano all'interno degli UO coinvolti nel progetto.

Per tutta la durata della sorveglianza del bambino@net, ogni CPU/NICU avrà uno spazio web specifico sulla piattaforma IT. All'interno di ciascuna CPU/NICU, il sistema digitale assegnerà un codice alfanumerico personale a ciascun bambino e sarà possibile caricare tutti i dati di registrazioni audio-video (vocali, socio-comunicativi, motori), interviste strutturate/test standard di gold, valutazione cognitiva e dati grezzi delle varietà neurofisiologiche/biologiche incluse nel protocollo sperimentale. Il team di telehealth multidisciplinare fornirà un'analisi spettrografica del pianto del bambino, analisi delle capacità motorie spontanee e intenzionali, inventario consonante, sillabe canoniche, vocalizzazioni non vocali ed eseguire il punteggio dei test.

I dati dei bambini, raccolti attraverso il protocollo di rete di sorveglianza standardizzati e il supporto degli esperti online forniti dal team di telehealth, saranno uniti con i dati raccolti dal 2010 dalla rete NIDA (inclusi 158 LR Nefants, 664 fratelli ASD, 459 pretermine e 153 neonati SGA) e utilizzati per tracciare vocali, motori e traiettori di sviluppo sociale in ogni popolazione. Grazie al progetto Baby@Net, sarà possibile delineare ulteriormente il profilo di sviluppo dei bambini, inclusi parametri comportamentali, neurofisiologici e biologici.

Inoltre, verrà implementato un modello predittivo per prevedere il rischio ASD/NDD in base ai parametri clinici, sperimentali (vocali, motori, sensoriali e sociali) e genetici/epigenetici, metabolomici e segreti. Verranno applicati sia approcci statistici classici che algoritmi di apprendimento automatico. Il progetto Baby@Net, attraverso il test e la convalida di questo modello predittivo, consentirà l'identificazione automatica e precoce dei bambini con punteggi indicativi del rischio ASD/NDD. In questo modo, i bambini avranno l'opportunità unica di accedere a interventi precoci, individualizzati e intensivi.

Analisi statistica Uno statistico eseguirà analisi della varianza (ANOVA) sui risultati dei bambini clinici ottenuti in ciascun punto temporale con il gruppo (4 livelli: fratelli di bambini con ASD, pretermine, SGA e neonati LR) come principale variabile tra i fattori. Le differenze tra i gruppi (fratelli ASD/neonati pretermine/SGA con o senza una diagnosi di ASD/NDDS) saranno analizzate utilizzando il test T-test o Mann-Whitney (Kruskall-Wallis), a seconda della distribuzione dei dati-per le variabili continue e le variabili di Fisher per le variabili categoriche. Inoltre, i modelli per tenere traccia delle traiettorie di sviluppo precoci saranno stimati in MPLUS mediante analisi di crescita di classe latente con variazioni interindividuali nel tempo di valutazione e modelli lineari a effetti misti con misure ripetute per valutare le differenze di gruppo nei tassi di cambiamenti clinici longitudinali. L'analisi dei cluster verrà utilizzata per rilevare sottogruppi infantili con modelli di sviluppo simili. Le traiettorie longitudinali delle variabili di esito primario saranno modellate usando modelli misti lineari generalizzati (GLMM) con effetti principali degli esiti ASD/NDD a 36 mesi e punti temporali insieme alle loro interazioni a 2 vie. Tutte le osservazioni disponibili di ciascun partecipante verranno utilizzate nella modellazione tramite GLMM. Il GLMM spiegherà le correlazioni tra misure ripetute all'interno degli individui, consentendo covariate fisse e variabili nel tempo e gestendo automaticamente i dati mancanti, producendo così stime imparziali se le osservazioni mancano a caso. Verrà implementato un modello per prevedere i risultati ASD/NDD basati su misure cliniche e sperimentali (AIM 3). Verranno applicati sia approcci statistici classici (ad es. Regressioni logistiche e modelli lineari generalizzati) sia algoritmi di apprendimento automatico (ad es. Macchina vettoriale di supporto, foresta casuale e potenziamento del gradiente estremo). I modelli di apprendimento automatico saranno addestrati su un sottoinsieme del campione e quindi testati nel sottoinsieme rimanente. Le prestazioni predittive dei modelli saranno misurate principalmente utilizzando l'analisi della curva caratteristica operativa (ROC). Le prestazioni predittive dei diversi modelli verranno confrontati con il metodo di SELONG per il confronto dell'area sotto curva. Caratteristiche motorie, vocali e sociali, parametri EEG/ERP e variabili molecolari raccolte nel primo anno della vita dei bambini saranno associati a sintomi ASD/NDD e tratti correlati a 18, 24 e 36 mesi. Gli indici prognostici putativi di ASD/NDDS e il loro potere predittivo saranno identificati mediante regressione logistica multivariata e analisi della curva ROC. Sensibilità e specificità (per il rilevamento di ASD/NDDS) e l'accuratezza predittiva (per la previsione del risultato ASD/NDD) degli indici prognostici identificati saranno valutati, confrontando: (i) HR-ASD vs LR, (ii) HR-NDD vs LR, (III) Diagnosi HR VS LR; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. Il modello predittivo multivariabile per prevedere l'ASD/NDDS sarà ottenuto eseguendo la modellazione di regressione logistica. Verranno ottenuti rapporti di probabilità (OR) e intervalli di confidenza al 95% (CI). Verrà ottenuto un punteggio probabilistico considerando variabili significative e la sua precisione prognostica sarà valutata mediante analisi della curva ROC. Sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo saranno calcolati.