Multiobservasjonsstudie for tidlig identifisering av autismespekterforstyrrelse (ASD) og andre nevroutviklingsforstyrrelser (NDD) i utsatte populasjoner (BABY@NET)

Bakgrunn: Den globale utbredelsen av ASD har vist en markant økning de siste tiårene, med en median prevalens på 65/10.000. I Italia estimerte en fersk studie av National ASD Observatory en prevalensrate på 1 hver 77 barn i aldersområdet 7-9 (2019). Babysøsken av ASD -barn, små for svangerskapsalder (SGA, vekt under 3. persentil) og premature spedbarn (født mellom 26 og 31 svangerskapsuker) er tre populasjoner som deler høyere risiko for ASD og NDDs enn befolkningen generelt. NIDA-nettverket, det største multisenteret og tverrfaglige nettverket i Italia, hadde som mål å veilede overvåkningsprogrammer for tidlig diagnose og intervensjon av ASD og for å forbedre livskvaliteten til barn med ASD og deres familier. Videre fokuserte NIDA -forskningsaktiviteter på identifisering av atferds/biologiske markører for tidlig oppdagelse av ASD. Forsinkelser eller uvanlige mønstre i flere utviklingsdomener (motor, språk, sosial, visuell prosessering) er tidlige advarsler om NDD -er i løpet av de tre første årene av livet. Lovende biomarkører (dvs. Genetisk, epigenetisk, immun) er utviklet og deres rolle i diagnosen NDD -er må valideres. Dette forslaget tar sikte på å styrke eksperimentelle og kliniske protokoller ved bruk av sofistikerte og ikke-invasive teknologier som kan brukes på risikopopulasjoner.

Beskrivelse av aktiviteter Babyen@nettprosjekt krever en tverrfaglig tilnærming tilfredsstilt av partnernes bakgrunner, vitenskapelige erfaringer og kompetanse. Sponsoren, ISS, vil ta seg av godkjenning av etikkomiteen og koordinere hele prosjektet og sørge for at alle holder seg til den etablerte protokollen. Spesielt vil følgende aktiviteter bli utført av de fem driftsenhetene: rekruttering av utsatte befolkninger; Klinisk overvåking av utsatte populasjoner (ved fem tidspunkter fra 6 til 36 måneder) gjennom den nasjonale NIDA-protokollen og nybutikk-og-fremover-telehelsetiltak; Eksperimentelle oppgaver i de første 12 månedene ved bruk av banebrytende teknikker for å oppdage tidlige risikomarkører av ASD og andre NDD-er (motorvurdering, spedbarnskrying, sensorisk prosessering og sosial kommunikasjonsutvikling ved bruk av EEG); Telehealth -støtteaktiviteter for helsepersonell i NICUS og CPUer; Biologiske prøver samling for pilotering av genetiske/epigenetiske, metabolomiske og sekretomanalyser i NICUS; Forbedring av nettbasert NIDA-plattform for datainngang av kliniske, telehelse og eksperimentelle data; Statistiske analyser; Formidling av resultatene og vitenskapelige publikasjoner.

Mål: Det første målet er å etablere et standardisert overvåkningsnettverk for å utvikle aldersspesifikke kliniske/eksperimentelle protokoller som er i stand til tidlig å identifisere spedbarn/barn som er utsatt for ASD og andre NDD-er. NIDA-nettverket har gitt en veletablert klinisk protokoll for overvåking av 6 til 36 måneders spedbarnsrisiko for ASD/NDD-er i alle italienske regioner. Hensikten med babyen@nettprosjekt er: 1. Å utvide NIDA -protokollen til hele det nasjonale territoriet; 2. For å utvide forskningsfeltet ved å samle atferdsmessig, nevrofysiologisk og biologisk materiale for å undersøke og få ny innsikt i de patogenetiske trekkene og tidlig klinisk presentasjon av ASD og andre NDD -er for å identifisere tidlige spesifikke biomarkører som skal inkluderes i kliniske overvåkningsprogrammer. I detalj har studien til hensikt å undersøke på bestemte tidspunkter i de første 12 månedene av spedbarns liv, vokal, motoriske og sosiale forestillinger, EEG-aktivitet, genetisk/epigenetisk, metabolomiske og sekretsomme profiler, som er funnet endret i ASD/NDDS-barn. Disse formålene er basert på lovende eksperimentelle data samlet inn siden 2010 i tidligere pilot som viser at tidlig motor, språk og sosiale oppmerksomhetsbaner av spedbarn med høy risiko for ASD, som senere fikk en diagnose av NDD-er, virket forskjellige sammenlignet med typisk utviklende spedbarn. Ved å anvende nye automatiske og semiautomatiske teknologiske verktøy identifiserte NIDA -forskningsaktivitetene potensielle tidlige atferdsforløpere av endret utvikling knyttet til NDD -diagnosen. Fremvoksende bevis tyder på at epigenetiske prosesser kan bidra til å fremme inflammatoriske prosesser som påvirker risikoen for kronisk sykdom, inkludert NDD -er. Dessuten er metabolske ubalanser strengt knyttet til betennelse. Derfor er belysning av de spesifikke epigenetiske og metabolske veien involvert i modulering av betennelse av stor interesse i å søke en klar mekanistisk forståelse av patogenesen til ASD. En spesifikk pilotstudie vil bli utført på premerkery og SGA-spedbarn, ved sampling av ledningsblod og meconium ved Fondazione IRCCS Policlinico Ca 'Granda og Azienda Ospedaliera Universitaria Federico, med målet om å identifisere Linkenetic, metabol og hemmelig hemmelighetsmarked.

Et sekundært mål er å gi telehelsestøtte til fagpersoner som jobber i NICUS og CPU-er for å forbedre overvåking av spedbarn med risiko og fremskynde diagnostiske og intervensjonsprosesser med det endelige målet om å forbedre livskvaliteten til barn med ASD/NDD-er og deres familier. Mangel på personell og kompetanse for innsamling og analyse av eksperimentelle data og spesifikke tester for overvåking av spedbarn i NICU-er i NICUS-oppfølging og CPUer i det italienske territoriet fører til presserende etablering av et tverrfaglig telehelse-team. Det vil fremme og støtte helsepersonell i nevroutviklings- og atferdsvurderinger av utsatte populasjoner ved lyd- og videoanalyser og testresultat. Telehelsestøtten vil bli gitt gjennom IT-plattformen som er spesifikt implementert i BABY@NET-prosjektet på nettstedet National ASD Observatory (https://osservatorionazionaleautismo.iss.it/rete-ti-oordinamento-perdiagnosi- ed-intervento-precoce).

Det tredje målet er å oppdage ASD/NDDS risikofaktorer for planlegging av prediksjon og forebyggende strategier. Tidlige vokale, motoriske, sensoriske prosesserings- og sosiale kommunikasjonsparametere samlet og analysert i de første 12 månedene av spedbarns liv, sammen med kliniske/atferdsmessige/biologiske variabler samlet inn av CPUer og NICUer fra 6 til 36 måneders alder vil bli lagt inn i IT -plattformen som er implementert i det nåværende babyen@nettprosjekt. ISS CO-PI, som leder Epidemiology, matematiske modeller og biostatistikkenhet i ISS, vil implementere høyytelsesdatabirkdata og kunstig intelligens til de flerdimensjonale kliniske og biologiske datasettene samlet i den digitale plattformen med målet om å identifisere prediktive risikofaktorer assosiert med ASD/NDDS-diagnosene. Identifisering av risikofaktorer vil bli brukt til planlegging og promotering av spådommer og forebyggende strategier under godt barns omsorgsbesøk, samt for å spesialisere opplæringen av fagpersoner i forskerskoler for barn nevropsykiatri, neonatologi og pediatri.

Metoder Spedbarns atferd, nevrofysiologiske og kliniske indekser vil bli overvåket ved bruk av en langsgående multi-observasjonsprotokoll som er spesielt designet for å bli implementert som en del av rutinemessige vurderingsbesøk på CPUS/NICUS.

Tatt i betraktning forskjeller i utbredelsen av ASD/NDD-er i de tre utsatte populasjonene, vil en estimert prøve av n = 62 søsken av ASD-barn, 86 SGA, 86 for tidlig og en sammenlignbar prøve av lavrisiko (LR) spedbarn (ved en periode og den hensiktsmessige for å være en NOS) som var passende for å gjøre en NIDA -nettverk. Til nå har NIDA -nettverket allerede rekruttert og overvåket 664 søsken av ASD -barn, 459 for tidlig, 153 SGA og 158 LR -spedbarn fra fødsel til 36 måneder gjennom en klinisk/eksperimentell protokoll. Gitt den begrensede tiden som er tilgjengelig i det nåværende prosjektet for påmelding og evaluering, vil etterforskerne samle inn spesifikke atferds-/eksperimentelle data i løpet av de første 12 månedene som er funnet lovende ASD/NDD -risikopediktorer. Disse dataene vil bli samlet sammen med data som tidligere er samlet inn gjennom NIDA -nettverket for å forbedre den positive prediktive verdien av atferds-/kliniske variabler som tidligere er funnet assosiert med ASD/NDD -risiko. Spedbarn vil bli utsatt for en multi-observasjonsprotokoll opp til 36 måneder (MO) i alderen. For tidlig og/eller SGA -spedbarn vil bli testet i den korrigerte postmenstruelle alderen. Den kliniske og eksperimentelle protokollen inkluderer:

1. Studiespesifikt og strukturert foreldreintervju samlet på rekrutteringstidspunktet angående svangerskaps- og familiehistorie, fødsel, sosiodemografiske variabler og miljøfaktorer.
2. Eksperimentell datainnsamling ved fødselen, 3, 6 og 12 mo: a. auxologiske og hodeomkretsmålinger; b. utviklingsbaner av spontane og forsettlige motoriske bevegelser, vokal/språk/kommunikasjonsprestasjoner; c. Tidlig audiovisuell sensorisk prosessering og sosiale ferdigheter målt ved en innovativ integrert elektrofysiologisk + øyesporingstilnærming ved 12 mo.
3. Klinisk/diagnostisk vurdering for å undersøke langsgående kognitive, motoriske, språklige og adaptive profiler og bestemme tilstedeværelsen/fraværet av ASD/NDD -diagnose ved bruk av standardiserte verktøy/tester og strukturerte foreldreintervjuer ved 6, 12, 18, 24 og 36 mo.

Spedbarn identifisert i fare eller med en foreløpig/stabil diagnose vil umiddelbart bli inkludert i tidlige individualiserte intervensjonsprogrammer.

En spesifikk pilotstudie vil bli utført på en underprøve på 30 LR og 30 premature spedbarn. Ledningsblod og meconium vil bli samlet ved fødselen for å identifisere genetiske/miljømessige/inflammatoriske relaterte markører som knytter tidlig livseksponering til det nevroutviklingsutfallet.

I løpet av de tre første månedene av Baby@Net Project, vil et integrert online miljø (plattform) dedikert til helsepersonell som jobber på CPU -ene og NICUS utvikles. Plattformen vil gi et bredt sett med tjenester (lyd- og videoopplasting, analyse av motoriske, vokale og sosiale funksjoner, datainngang og automatisert testresultat, fildeling, en til en live chats) som støtter fagfolk under den langsgående atferdsmessige og kliniske vurderingen på en effektiv, effektiv og pålitelig måte, til lave kostnader og med høy klinisk verdi.

Sponsoren vil etablere og koordinere babyen@netto flerfaglige telehelseteam, som involverer nevropsykiatere, psykologer, tale- og motorterapeuter, neonatologer og forskere som jobber innen UOS som er involvert i prosjektet.

Gjennom hele varigheten av babyen@nettovervåkning vil hver CPU/NICU ha et spesifikt nettplass på IT -plattformen. Innenfor hver CPU/NICU vil det digitale systemet tilordne en personlig alfanumerisk kode til hvert spedbarn, og det vil være mulig å laste opp alle audio-videoopptaksdata (vokal, sosiokommunikativ, motorisk), strukturerte intervjuer/gullstandardtester, kognitiv vurdering og rå data. Det tverrfaglige telehelseteamet vil gi spektrografisk analyse av spedbarnets gråt, analyse av spontan og forsettlig motorisk ferdighet, konsonantbeholdning, kanoniske stavelser, ikke -fokale vokaliseringer og utføre testresultat.

Spedbarns data, samlet inn gjennom standardisert overvåkningsnettverksprotokoll og online ekspertstøtte levert av Telehealth -teamet, vil bli slått sammen med data samlet inn siden 2010 av NIDA -nettverket (inkludert 158 ​​LR -spedbarn, 664 ASD -søsken, 459 for tidlig og 153 SGA -spedbarn) og brukt til å spore vokal, motorisk og sosial utvikling og 153 SGA -spedbarn) og brukt til å spore vokal, motorisk utvikling og 153 SGA -spedbarn) og brukt til å spore vokal, motorisk utvikling av SGA -spedbarn. Takket være Baby@Net Project, vil det være mulig å skissere spedbarns utviklingsprofil ytterligere, inkludert atferdsmessige, nevrofysiologiske og biologiske parametere.

I tillegg vil en prediktiv modell bli implementert for å forutsi ASD/NDD -risikoen basert på det kliniske, eksperimentelle (vokale, motoriske, sensoriske og sosiale tiltak) og genetiske/epigenetiske, metabolomiske og sekretsomme parametere samlet. Både klassiske statistiske tilnærminger og maskinlæringsalgoritmer vil bli brukt. Baby@nettprosjektet, gjennom testing og validering av denne prediktive modellen, vil tillate automatisk og tidlig identifisering av spedbarn med score som indikerer ASD/NDD -risiko. På denne måten vil spedbarn ha den unike muligheten til å få tilgang til tidlige, individualiserte og intensive inngrep.

Statistisk analyse En statistiker vil utføre variansanalyser (ANOVA) på kliniske spedbarns utfall oppnådd på hvert tidspunkt med gruppe (4 nivåer: søsken til barn med ASD, Preterm, SGA og LR-spedbarn) som den viktigste mellomfaktorvariabelen. Forskjeller mellom grupper (ASD-søsken/premature/SGA-spedbarn med eller uten diagnose av ASD/NDD) vil bli analysert ved bruk av t-test eller Mann-Whitney (Kruskall-Wallis) -test-avhengig av datadistribusjon-for kontinuerlige variabler og Chi Square eller Fishers eksakte sannsynlighetstest for kategorisk variabler. I tillegg vil modeller for å spore tidlige utviklingsbaner bli estimert i MPLU-er ved latent klassevekstanalyse med interindividuelle variasjoner i vurderingstidspunktet og blandede effekter lineære modeller med gjentatte tiltak for å vurdere gruppeforskjeller i frekvens av langsgående kliniske endringer. Klyngeanalyse vil bli brukt til å oppdage spedbarnsundergrupper med lignende utviklingsmønstre. Longitudinelle bane av primære utfallsvariabler vil bli modellert ved bruk av generaliserte lineære blandede modeller (GLMMS) med hovedeffekter av ASD/NDD-utfall etter 36 måneder og tidspunkter sammen med deres 2-veis interaksjoner. Alle tilgjengelige observasjoner fra hver deltaker vil bli brukt i modellering via GLMM. GLMM vil utgjøre korrelasjoner mellom gjentatte tiltak innen individer, noe som gir mulighet for faste og tidsvarierende kovariater og automatisk håndterer manglende data, og dermed produserer objektive estimater hvis observasjoner mangler tilfeldig. En modell vil bli implementert for å forutsi ASD/NDD -utfall basert på både kliniske og eksperimentelle tiltak (AIM 3). Både klassiske statistiske tilnærminger (f.eks. Logistiske regresjoner og generaliserte lineære modeller) og maskinlæringsalgoritmer (f.eks. Støttevektormaskin, tilfeldig skog og ekstrem gradientøkning) vil bli brukt. Maskinlæringsmodeller vil bli opplært på en delmengde av prøven og deretter testet i den gjenværende undergruppen. Prediktiv ytelse av modellene vil hovedsakelig bli målt ved bruk av den mottakende driftskarakteristiske (ROC) kurveanalysen. Den prediktive ytelsen til de forskjellige modellene vil bli sammenlignet med Delong -metoden for sammenligning av areal under kurve. Motoriske, vokale og sosiale trekk, EEG/ERP -parametere og molekylære variabler samlet inn det første året av spedbarns liv vil være assosiert med ASD/NDD -symptomer og relaterte egenskaper etter 18, 24 og 36 måneder. Antatte prognostiske indekser av ASD/NDD -er og deres prediktive kraft vil bli identifisert ved multivariat logistisk regresjon og ROC -kurveanalyser. Følsomhet og spesifisitet (for påvisning av ASD/NDDs) og prediktiv nøyaktighet (for prediksjon av ASD/NDD-utfall) av de identifiserte prognostiske indeksene vil bli evaluert, og sammenligner: (i) HR-ASD vs LR, (ii) HR-NDD VS LR, (iii) HR-NRO-diagnose vs LR; (iv) HR-ASD vs HR-NDD. Multivariabel prediktiv modell for å forutsi ASD/NDD -er vil bli oppnådd ved å utføre logistisk regresjonsmodellering. Oddsforhold (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) vil bli oppnådd. En sannsynlig poengsum vil bli oppnådd ved å vurdere betydelige variabler og dens prognostiske nøyaktighet vil bli evaluert ved ROC -kurveanalyse. Følsomhet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi og negativ prediktiv verdi vil bli beregnet.