初期1型糖尿病を治療するために患者自身の幹細胞を使用した遺伝子治療を使用した人間中の臨床試験 (IMMUNOSTEM)

目的：

試験の目的は、研究治療の安全性プロファイルを評価し、最近の発症 /診断および残留β細胞機能を伴うT1D患者におけるインスリン要件とβ細胞機能、免疫学的パラメーターを含む主要な糖尿病管理パラメーターの改善の観点からその有効性を評価することです。

根拠：

研究治療は、HPD-L1 cDNAをコードする第3世代のVSV-G偽型LVVを伴うEx vivoを伝達したHSPCを含む自家CD34+濃縮集団で構成されています。 医薬品（DP）は、凍結保存培地で処方された遺伝的に修飾された自家CD34+ HSPCで構成され、最終コンテナ閉鎖に移され、凍結保存されています。

作用メカニズムは、PD-L1発現HSPCが免疫調節特性活性を発揮し、炎症、すなわちパンクリースの部位に産むことにより、自動反応性Tリンパ球によって誘発される自己免疫反応を抑制する能力に基づいています。

PD-L1は、主に活性化されたT細胞で発現するPD-1受容体のリガンドです。 PD-L1およびPD-1の架橋はT細胞の活性化を阻害し、疲労/アポトーシスとPD-L1/PD-1が不足しているマウスでは、加速糖尿病を発症します。 HSPCは、血行の悪性腫瘍における効果的な治療アプローチとして広く使用されており、人間の被験者で安全であることが実証されています。

これまでに実施された免疫学的にベースの臨床試験は、これらのアプローチが非特異的であったため、T1Dを治すことができませんでした。 この疾患は、β細胞を破壊する自己反応性CD4+ T細胞によって駆動されるため、造血幹細胞および前駆細胞（HSPC）の移植がT1Dの治療として最近提供されました。 HSPCSのトランスクリプトームプロファイリングは、これらの細胞がT1D非肥満糖尿病（NOD）マウスモデルで重要な免疫チェックポイントであるPD-L1に不足していることを明らかにしました。 特に、免疫調節分子PD-L1は、活性化T細胞の制御/阻害において決定因子を果たし、免疫耐性を維持します。 さらに、私たちのゲノムワイドおよびバイオインフォマティック分析により、PD-L1発現を制御するマイクロRNA（miRNA）のネットワークの存在が明らかになり、重要な変更されたmiRNAの1つをHSPCで復元したPD-L1発現をサイレンシングしました。 したがって、調査員は、この欠陥の回復が免疫抑制の代替としてT1Dを治すかどうかを判断しようとしました。 PD-L1を過剰発現する遺伝子操作または薬理学的に調節されたHSPCは、in vitroでの自己免疫反応を阻害し、in vivoで新たに血糖降下神経ヌドマウスの糖尿病を抑制し、高血糖症性nodマウスの膵臓に帰宅しました。 PD-L1発現欠陥は、T1D患者のヒトHSPCでも確認され、薬理学的に調節されたヒトHSPCは、in vitroでの自己免疫反応も阻害しました。

したがって、研究者は、HSPCの特定の免疫チェックポイント欠陥を標的とすることは、T1Dの治療法の確立に貢献したり、β細胞破壊の進行を遅らせると仮定しました。