Eine erste klinische Studie zuerst, die eine Gentherapie mit eigenen Stammzellen des Patienten verwendet, um frühe Typ-1-Diabetes zu behandeln (IMMUNOSTEM)

Zweck:

Ziel der Studie besteht darin, das Sicherheitsprofil der Studienbehandlung zu bewerten und ihre Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesserung der wichtigsten Diabetes-Management-Parameter, einschließlich Insulinanforderungen und β-Zellfunktion, und immunologischen Parametern bei Patienten mit T1D bei der jüngsten Einführung / Diagnose und mit Rest-β-Zellfunktion zu bewerten.

Begründung:

Die Studienbehandlung besteht aus einer autologen CD34+-angereicherten Population, die HSPCs enthält, die ex vivo mit einer pseudotypisierten LVV der dritten Generation transduziert wird, die die HPD-L1-cDNA codiert. Das Arzneimittelprodukt (DP) besteht aus gentechnisch veränderten autologen CD34+ HSPCs, die in Kryokonservierungsmedium formuliert, auf den endgültigen Containerverschluss übertragen und kryokonserviert sind.

Der Wirkmechanismus basiert auf der Fähigkeit der PD-L1-exprimierenden HSPCs, die Aktivität der immunegulatorischen Eigenschaften auszuüben und die durch automatisch reaktive T-Lymphozyten induzierte Autoimmunreaktion durch Homing an den Ort der Entzündung, d. H. Die Pankreas, zu unterdrücken.

PD-L1 ist der Ligand für den PD-1-Rezeptor, der hauptsächlich auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Die Vernetzung von PD-L1 und PD-1 hemmt die T-Zell-Aktivierung und begünstigt ihre Erschöpfung/Apoptose und bei Mäusen, die an PD-L1/PD-1 fehlt, entwickeln beschleunigten Diabetes. HSPCs wurden ausgiebig als wirksamer therapeutischer Ansatz bei hämatologischen Malignitäten eingesetzt und haben sich bei menschlichen Probanden als sicher nachgewiesen.

Immunologisch basierte klinische Studien, die bisher durchgeführt wurden, haben T1D nicht geheilt, teilweise, weil diese Ansätze nicht spezifisch waren. Da die Krankheit von autoreaktiven CD4+ -T -Zellen angetrieben wird, die β -Zellen zerstören, wurde kürzlich als Therapie für T1D die Transplantation von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) angeboten. Unsere transkriptomische Profilerstellung von HSPCs ergab, dass diese Zellen im T1D-Mausmodell (NOD) mit PD-L1, einem wichtigen Immun-Checkpoint, mangelhaft sind. Bemerkenswerterweise spielt das immunegulatorische Molekül PD-L1 eine Determinante bei der Kontrolle/Hemmung aktivierter T-Zellen und hält somit die Immuntoleranz aufrecht. Darüber hinaus zeigte unsere genomweite und bioinformatische Analyse die Existenz eines Netzwerks von microRNAs (miRNAs), die die PD-L1-Expression steuern, und die Stummschaltung einer der wichtigsten veränderten miRNAs, die die PD-L1-Expression in HSPCs wiederhergestellt hat. Die Ermittler wollten daher feststellen, ob die Wiederherstellung dieses Defekts T1D als Alternative zur Immunsuppression heilen würde. Gentechnisch veränderte oder pharmakologisch modulierte HSPCs, die PD-L1 überexprimierten, hemmten die Autoimmunreaktion in vitro, reverterte Diabetes in neu hyperglykämischen NOD-Mäusen in vivo und hemmte in vivo und heimat in die Bauchspeicheldrüse hyperglykämischer NOD-Mäuse. Der PD-L1-Expressionsdefekt wurde auch bei humanen HSPCs bei T1D-Patienten bestätigt, und pharmakologisch modulierte humane HSPCs hemmten auch die Autoimmunantwort in vitro.

Die Ermittler stellten daher die Hypothese auf, dass das Abzählen eines spezifischen Immun-Checkpoint-Defekts in HSPCs somit dazu beitragen kann, ein Heilmittel für T1D zu etablieren oder das Fortschreiten der β-Zell-Zerstörung zu verlangsamen.