초기 1 형 당뇨병을 치료하기 위해 환자 자신의 줄기 세포를 가진 유전자 요법을 사용한 최초의 인간 임상 시험 (IMMUNOSTEM)

목적:

시험의 목적은 연구 치료의 안전성 프로파일을 평가하고 최근 발병 / 진단 및 잔류 β- 세포 기능을 갖는 T1D 환자에서 인슐린 요구 사항 및 β- 세포 기능 및 면역 학적 파라미터를 포함한 주요 당뇨병 관리 파라미터의 개선 측면에서 효능을 평가하는 것입니다.

이론적 해석:

연구 치료는 HPD-L1 cDNA를 암호화하는 3 세대 VSV-G pseudotyped LVV를 갖는 HSPCS 형질 전 생체 내를 포함하는자가 CD34+-풍부한 집단으로 구성된다. 약물 생성물 (DP)은 냉동 보존 배지에서 제조 된 유전자 변형 된자가 CD34+ HSPC로 구성되어 최종 컨테이너 폐쇄로 옮겨졌으며 냉동 보존된다.

작용 메커니즘은 PD-L1- 발현 HSPC가 면역 조절 특성 활성을 발휘하는 HSPC의 능력에 기초하여,자가 반응성 T 림프구에 의해 유도 된자가 면역 반응, 즉 염증성 부위, 즉 췌장에 대한자가 면역 반응을 억제한다.

PD-L1은 주로 활성화 된 T 세포에서 발현 된 PD-1 수용체의 리간드이다. PD-L1 및 PD-1의 가교는 T 세포 활성화를 억제하고 피로/아 pop 토 시스를 선호하고 PD-L1/PD-1에서 부족한 마우스에서 가속 당뇨병을 발생시킨다. HSPC는 혈액 학적 악성 종양에서 효과적인 치료 접근법으로 광범위하게 사용되었으며 인간 대상에서 안전한 것으로 입증되었습니다.

지금까지 수행 된 면역 학적 기반 임상 시험은 이러한 접근법이 비특이적이기 때문에 T1D를 치료하지 못했다. 질병은 β 세포를 파괴하는자가 반응성 CD4+ T 세포에 의해 구동되기 때문에, 조혈 줄기 및 전구체 세포 (HSPC)의 이식은 최근 T1D에 대한 요법으로 제공되었다. HSPC의 전 사체 프로파일 링은 이들 세포가 T1D 비 유성 당뇨병 (NOD) 마우스 모델에서 중요한 면역 체크 포인트 인 PD-L1에서 부족하다는 것을 밝혀냈다. 특히, 면역 조절 분자 PD-L1은 활성화 된 T 세포를 제어/억제하는 데 결정적인 역할을하며, 따라서 면역 내성을 유지한다. 또한, 우리의 게놈 전체 및 생물 정보 분석은 PD-L1 발현을 제어하는 ​​마이크로 RNA (microRNA) 네트워크의 존재를 보여 주었고, HSPC에서 주요 변경된 miRNA 복원 된 PD-L1 발현 중 하나를 침묵시켰다. 따라서 연구자들은이 결함의 복원이 면역 억제의 대안으로 T1D를 치료할 것인지 여부를 결정하고자했다. PD-L1을 과발현하는 유전자 조작 또는 약리학 적으로 조절 된 HSPC는 시험 관내에서자가 면역 반응을 억제하고, 생체 내에서 새로 고혈당증 NOD 마우스에서 반전 된 당뇨병을 억제하고, 고혈당 NOD 마우스의 췌장에 고향을 가졌다. PD-L1 발현 결함은 또한 T1D 환자의 인간 HSPC에서 확인되었고, 약리학 적으로 조절 된 인간 HSPC는 또한 시험 관내에서자가 면역 반응을 억제 하였다.

따라서, 연구자들은 HSPC에서 특정 면역 체크 포인트 결함을 표적으로하는 것이 T1D에 대한 경화를 확립하거나 β- 세포 파괴의 진행 속도를 늦출 수 있다고 가정했다.