Klinická studie prvního v lidském limitu s využitím genové terapie s vlastními kmenovými buňkami pacienta k léčbě časného diabetu typu 1 (IMMUNOSTEM)

Účel:

Účelem studie je posoudit bezpečnostní profil léčby studie a vyhodnotit jeho účinnost, pokud jde o zlepšení klíčových parametrů řízení diabetu, včetně požadavků na inzulín a funkce β-buněk a imunologických parametrů, u pacientů s T1D při nedávném počátku / diagnostice a se zbytkovou funkcí P-buněk.

Odůvodnění:

Studijní léčba sestává z autologní populace CD34+-rozšiřované, která obsahuje HSPC transdukované ex vivo s třetí generací VSV-G pseudotyped LVV kódující CDNA HPD-L1. Produkční produkt (DP) je složen z geneticky modifikovaného autologního CD34+ HSPC formulovaného v kryokonzervačním médiu, přenesen do konečného uzavření kontejneru a kryokonzervován.

Mechanismus účinku je založen na schopnosti HSPC exprimujících PD-L1 vyvíjet aktivitu imunoregulačních vlastností a ablate potlačit autoimunitní reakci vyvolanou autoimutivním T lymfocyty tím, že navázala na místo zánětu, tj. Pancreas.

PD-L1 je ligand pro receptor PD-1, exprimovaný primárně na aktivovaných T buňkách. Zesílení PD-L1 a PD-1 inhibuje aktivaci T buněk a upřednostňuje jejich vyčerpání/apoptózu a u myší s nedostatkem PD-L1/PD-1 se vyvine zrychlený diabetes. HSPC byly rozsáhle používány jako účinný terapeutický přístup u hematologických malignit a prokázaly se jako bezpečné u lidských subjektů.

Imunologicky založené klinické studie provedené dosud nedokázaly léčit T1D, částečně proto, že tyto přístupy byly nespecifické. Protože je onemocnění poháněno autoreaktivními CD4+ T buňkami, které ničí β buňky, transplantace hematopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSPC) byla nedávno nabízena jako terapie pro T1D. Naše transkriptomické profilování HSPC odhalilo, že tyto buňky jsou nedostatečné v PD-L1, důležitém imunitním kontrolním bodu, v T1D, který není obézní diabetický (NOD) myší model. Zejména imunoregulační molekula PD-L1 hraje determinantní roli při kontrole/inhibici aktivovaných T buněk, a tak udržuje imunitní toleranci. Naše naše genomová a bioinformatická analýza dále odhalila existenci sítě mikroRNA (miRNA) kontrolu exprese PD-L1 a umlčení jedné z klíčových změněných miRNA obnovilo expresi PD-L1 v HSPC. Vyšetřovatelé se proto snažili zjistit, zda by obnovení této vady vyléčilo T1D jako alternativu k imunosupresi. Geneticky upravené nebo farmakologicky modulované HSPC nadměrně exprimující PD-L1 inhibovaly autoimunitní odpověď in vitro, reverzovaly diabetes u nově hyperglykemických myší NOD in vivo a umozily pankreas hyperglykemických uzlů myší. Defekt exprese PD-L1 byl potvrzen také u lidských HSPC u pacientů s T1D a farmakologicky modulované lidské HSPC také inhibovaly autoimunitní odpověď in vitro.

Vyšetřovatelé proto předpokládali, že zaměření na specifickou vadu imunitního kontrolního bodu v HSPC tedy může přispět k vytvoření léku pro T1D nebo zpomalit progresi destrukce β-buněk.