Un primer ensayo clínico en humano que utiliza una terapia génica con las propias células madre del paciente para tratar la diabetes tipo 1 temprana (IMMUNOSTEM)

Objetivo:

El propósito del ensayo es evaluar el perfil de seguridad del tratamiento del estudio y evaluar su eficacia en términos de mejora en los parámetros clave de manejo de la diabetes, incluidos los requisitos de insulina y la función de células β, y los parámetros inmunológicos, en pacientes con DT1 en la aparición / diagnóstico reciente y con la función de células β residuales.

Razón fundamental:

El tratamiento del estudio consiste en una población autóloga de CD34+enriquecida que contiene HSPC transducido ex vivo con un LVV pseudotipado VSV-G de tercera generación que codifica el ADNc HPD-L1. El medicamento (DP) está compuesto de HSPC autólogos genéticamente modificados CD34+ formulados en medio de criopreservación, transferido al cierre final del contenedor y criopreservado.

El mecanismo de acción se basa en la capacidad de los HSPC que expresan PD-L1 para ejercer actividad inmunorreguladora de propiedades y ablate suprimen la reacción autoinmune inducida por los linfocitos T auto-reactivos, mediante el sitio de la inflamación, es decir, el pancrea.

PD-L1 es el ligando para el receptor PD-1, expresado principalmente en células T activadas. La reticulación de PD-L1 y PD-1 inhibe la activación de las células T y favorece su agotamiento/apoptosis y en ratones deficientes en PD-L1/PD-1 desarrollan diabetes acelerada. Los HSPC se han utilizado ampliamente como un enfoque terapéutico efectivo en neoplasias malignas hematológicas y ha demostrado que es seguro en sujetos humanos.

Los ensayos clínicos basados ​​en inmunológicamente realizados hasta ahora no han logrado curar la DT1, en parte porque estos enfoques eran inespecíficos. Debido a que la enfermedad es impulsada por las células T CD4+ autorreactivas, que destruyen las células β, el trasplante de células madre hematopoyéticas y células progenitoras (HSPC) se ha ofrecido recientemente como terapia para T1D. Nuestro perfil transcriptómico de HSPC reveló que estas células son deficientes en PD-L1, un punto de control inmune importante, en el modelo de ratón diabético no obeso (NOD). En particular, la molécula inmunorreguladora PD-L1 juega un papel determinante en el control/inhibir las células T activadas y, por lo tanto, mantiene la tolerancia inmune. Además, nuestro análisis bioinformático y de todo el genoma reveló la existencia de una red de microARN (miRNAs) que controla la expresión de PD-L1 y silenció uno de los miRNA alterados clave restauró la expresión de PD-L1 en HSPC. Por lo tanto, los investigadores buscaron determinar si la restauración de este defecto curaría T1D como una alternativa a la inmunosupresión. Las HSPC genéticamente moduladas o moduladas farmacológicamente que sobreexpresan PD-L1 inhibieron la respuesta autoinmune in vitro, diabetes revertida en ratones NED de Nod Hiperglucémicos in vivo, y al páncreas de los ratones de Nod hiperglucémicos. El defecto de expresión de PD-L1 también se confirmó en HSPC humanos en pacientes con T1D, y las HSPC humanas moduladas farmacológicamente también inhibieron la respuesta autoinmune in vitro.

Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que dirigirse a un defecto de punto de control inmune específico en HSPCS puede contribuir a establecer una cura para T1D o ralentizar la progresión de la destrucción de las células β.