En først-i-menneskelig klinisk studie ved bruk av en genterapi med pasientens egne stamceller for å behandle tidlig type 1-diabetes (IMMUNOSTEM)

Hensikt:

Hensikten med studien er å vurdere sikkerhetsprofilen til studiebehandlingen og å evaluere dens effektivitet når det gjelder forbedring i viktige diabeteshåndteringsparametere, inkludert insulinbehov og ß-cellefunksjon, og immunologiske parametere, hos pasienter med T1D ved nyere begynnelse / diagnose og med gjenværende β-celle-funksjon.

Begrunnelse:

Studiebehandlingen består av en autolog CD34+-anriket populasjon som inneholder HSPC-er transdusert ex vivo med en tredje generasjon VSV-G-pseudotypet LVV som koder for HPD-L1 cDNA. Medikamentproduktet (DP) er sammensatt av genmodifiserte autologe CD34+ HSPC -er formulert i kryokonserveringsmedium, overført til den endelige container -lukking og kryokonserver.

Handlingsmekanismen er basert på evnen til PD-L1-uttrykkende HSPC-er til å utøve immunregulerende egenskaper aktivitet og ablate undertrykker den autoimmune reaksjonen indusert av auto-reaktive T-lymfocytter, ved å homing til inflammasjonsstedet, dvs. panjertelen.

PD-L1 er liganden for PD-1-reseptoren, uttrykt først og fremst på aktiverte T-celler. Tverrbinding av PD-L1 og PD-1 hemmer T-celleaktivering og favoriserer deres utmattelse/apoptose og hos mus som er mangelfull i PD-L1/PD-1, utvikler akselerert diabetes. HSPC -er har blitt omfattende brukt som en effektiv terapeutisk tilnærming i hematologiske maligniteter og har vist å være trygge hos mennesker.

Immunologisk baserte kliniske studier utført så langt har ikke klart å kurere T1D, delvis fordi disse tilnærmingene var uspesifikke. Fordi sykdommen er drevet av autoreaktive CD4+ T -celler, som ødelegger ß -celler, har transplantasjon av hematopoietiske stam- og stamceller (HSPC) nylig blitt tilbudt som en terapi for T1D. Vår transkriptomiske profilering av HSPC-er avslørte at disse cellene er mangelfulle i PD-L1, et viktig immunsjekkpunkt, i T1D-ikke-overvektig diabetisk (NOD) musemodell. Spesielt spiller det immunregulerende molekylet PD-L1 en determinant rolle i å kontrollere/hemme aktiverte T-celler og opprettholder dermed immuntoleranse. Videre avslørte vår genomomfattende og bioinformatiske analyse eksistensen av et nettverk av mikroRNA (miRNA) som kontrollerer PD-L1-ekspresjon, og lyddemping av et av nøkkelforandrede miRNA-er gjenopprettet PD-L1-ekspresjon i HSPC-er. Etterforskerne forsøkte derfor å avgjøre om restaurering av denne mangelen ville kurere T1D som et alternativ til immunsuppresjon. Genetisk konstruerte eller farmakologisk modulerte HSPC-er som overuttrykker PD-L1 hemmet den autoimmune responsen in vitro, tilbakeførte diabetes hos nylig hyperglykemiske NOD-mus in vivo, og ble hjemmet til bukspyttkjertelen til hyperglycemisk NOD-mus. PD-L1-ekspresjonsdefekten ble også bekreftet hos humane HSPC-er hos T1D-pasienter, og farmakologisk modulerte humane HSPC-er hemmet også den autoimmune responsen in vitro.

Etterforskerne antok derfor at å målrette en spesifikk immunsjekkpunktdefekt i HSPC-er, således kan bidra til å etablere en kur mot T1D eller bremse progresjonen av β-celle ødeleggelse.