Uno studio clinico del primo uomo che utilizza una terapia genica con le cellule staminali del paziente per trattare il diabete di tipo 1 precoce (IMMUNOSTEM)

Scopo:

Lo scopo della sperimentazione è di valutare il profilo di sicurezza del trattamento dello studio e di valutare la sua efficacia in termini di miglioramento dei parametri di gestione del diabete chiave, inclusi i requisiti di insulina e la funzione delle cellule β e i parametri immunologici, nei pazienti con T1D alla recente insorgenza / diagnosi e con funzionalità residua delle cellule β.

Razionale:

Il trattamento dello studio è costituito da una popolazione autologa arricchita con CD34+che contiene HSPCS trasdotto ex vivo con un LVV pseudotipizzato da VSV-G di terza generazione che codifica il cDNA HPD-L1. Il prodotto farmaceutico (DP) è composto da HSPC CD34+ autologhi geneticamente modificati formulati in mezzo a crioconservazione, trasferiti alla chiusura del contenitore finale e crioconservato.

Il meccanismo d'azione si basa sulla capacità degli HSPC che esprimono PD-L1 di esercitare l'attività delle proprietà immunoregolatorie e l'abricato sopprimono la reazione autoimmune indotta dai linfociti T auto-reattivi, alloggiando al sito di infiammazione, ovvero i pancreas.

PD-L1 è il ligando per il recettore PD-1, espresso principalmente su cellule T attivate. La reticolazione di PD-L1 e PD-1 inibisce l'attivazione delle cellule T e favorisce la loro esaurimento/apoptosi e nei topi carenti di PD-L1/PD-1 sviluppano diabete accelerate. Gli HSPC sono stati ampiamente usati come un approccio terapeutico efficace nelle neoplasie ematologiche e hanno dimostrato di essere al sicuro nei soggetti umani.

Finora non sono riusciti a curare gli studi clinici a base immunologica non sono riusciti a curare il T1D, in parte perché questi approcci non erano specifici. Poiché la malattia è guidata da cellule T CD4+ autoreattive, che distruggono le cellule β, il trapianto di staminali ematopoietici e cellule progenitrici (HSPC) è stato recentemente offerto come terapia per T1D. La nostra profilazione trascrittomica degli HSPC ha rivelato che queste cellule sono carenti in PD-L1, un importante checkpoint immunitario, nel modello di topo diabetico non obese (NOD) T1D. In particolare, la molecola immunoregolatoria PD-L1 svolge un ruolo determinante nel controllare/inibire le cellule T attivate e quindi mantiene la tolleranza immunitaria. Inoltre, la nostra analisi a livello di genoma e bioinformatico ha rivelato l'esistenza di una rete di microRNA (miRNAs) che controlla l'espressione di PD-L1 e silenziando una delle chiavi MIRNA alterata ha ripristinato l'espressione di PD-L1 negli HSPC. Gli investigatori hanno quindi cercato di determinare se il ripristino di questo difetto avrebbe curato T1D come alternativa all'immunosoppressione. HSPCS geneticamente modificato o farmacologicamente modulato che sovraesprimono il PD-L1 ha inibito la risposta autoimmune in vitro, il diabete ripristinato in topi NOD di nuova iperglicemica in vivo e si è messo a casa al pancreas dei topi del NOD iperglicemico. Il difetto di espressione di PD-L1 è stato confermato anche negli HSPC umani nei pazienti T1D e anche gli HSPC umani modulati farmacologicamente hanno inibito la risposta autoimmune in vitro.

Gli investigatori hanno quindi ipotizzato che il targeting di un difetto specifico del checkpoint immunitario negli HSPC possa quindi contribuire a stabilire una cura per T1D o rallentare la progressione della distruzione delle cellule β.