Pierwsze w ludzkim badaniu klinicznym z wykorzystaniem terapii genowej własnymi komórkami macierzystymi pacjenta w leczeniu wczesnej cukrzycy typu 1 (IMMUNOSTEM)

Zamiar:

Celem badania jest ocena profilu bezpieczeństwa badania leczenia i ocena jego skuteczności pod względem poprawy parametrów zarządzania kluczowymi cukrzycą, w tym wymagań insulinowych i funkcji komórek β oraz parametrów immunologicznych, u pacjentów z T1D podczas niedawnego początku / diagnozy oraz z resztkową funkcją komórek β.

Racjonalne uzasadnienie:

Badane leczenie składa się z autologicznej populacji obowiązywanej przez CD34+, która zawiera HSPC transdukowane ex vivo z pseudotypowaną LVV trzeciej generacji VSV-G kodującą cDNA HPD-L1. Produkt narkotykowy (DP) składa się z genetycznie zmodyfikowanych autologicznych HSPC CD34+ sformułowanych w pożywce kriokonserwacyjnej, przeniesionych do końcowego zamknięcia pojemnika i kriokonserwowanego.

Mechanizm działania opiera się na zdolności HSPC wyrażających PD-L1 do wywierania aktywności właściwości immunoregulacyjnej i ablatu tłumiącej reakcję autoimmunologiczną indukowaną przez auto-reaktywne limfocyty T, poprzez pobranie w miejscu zapalenia, tj. Przance.

PD-L1 jest ligandem dla receptora PD-1, wyrażanego głównie na aktywowanych komórkach T. Kierowanie PD-L1 i PD-1 hamuje aktywację komórek T i sprzyja ich wyczerpaniu/apoptozie oraz u myszy z niedoborem w PD-L1/PD-1 rozwija się przyspieszona cukrzyca. HSPC były szeroko stosowane jako skuteczne podejście terapeutyczne w nowotworach hematologicznych i wykazały, że są bezpieczne u ludzi.

Dotychczasowe badania kliniczne oparte na immunologicznie nie wyleczyły T1D, częściowo dlatego, że podejścia te były niespecyficzne. Ponieważ choroba jest napędzana przez autoreaktywne komórki T CD4+, które niszczą komórki β, przeszczep hematopoetycznych łodyg i komórek progenitorowych (HSPC) niedawno zaoferowano terapię T1D. Nasze transkryptomiczne profilowanie HSPC ujawniło, że komórki te są niedobór w PD-L1, ważnym punkcie kontrolnym immunologicznym, w nietypowym modelu mysim cukrzycy T1D. Warto zauważyć, że cząsteczka immunoregulacyjna PD-L1 odgrywa determinującą rolę w kontrolowaniu/hamowaniu aktywowanych komórek T, a tym samym utrzymuje tolerancję immunologiczną. Ponadto nasza analiza całego genomu i bioinformatyczna ujawniła istnienie sieci mikroRNA (miRNA) kontrolującej ekspresję PD-L1 i wyciszanie jednego z kluczowych zmienionych miRNA przywróconych ekspresji PD-L1 w HSPC. Badacze starali się zatem ustalić, czy przywrócenie tej wady wyleczy T1D jako alternatywę dla immunosupresji. Genetycznie zmodyfikowane lub modulowane farmakologicznie HSPC nadekspresja PD-L1 hamowała odpowiedź autoimmunologiczną in vitro, cofnęły cukrzycę u nowo hiperglikemicznych myszy HOD in vivo i domy w trzustce hiperglikemicznych myszy NOD. Wadę ekspresji PD-L1 potwierdzono również u ludzkich HSPC również u pacjentów z T1D, a farmakologicznie modulowane ludzkie HSPC również hamowały odpowiedź autoimmunologiczną in vitro.

Badacze zatem postawili hipotezę, że ukierunkowanie na specyficzną wadę odpornościowego punktu kontrolnego w HSPC może zatem przyczynić się do ustalenia lekarstwa na T1D lub spowolnienie postępu zniszczenia komórek β.