Ensimmäinen ihmisen kliininen tutkimus, jossa käytetään geeniterapiaa potilaan omilla kantasoluilla varhaisen tyypin 1 diabeteksen hoitoon (IMMUNOSTEM)

Tarkoitus:

Tutkimuksen tarkoituksena on arvioida tutkimushoidon turvallisuusprofiili ja arvioida sen tehokkuutta tärkeimpien diabeteksen hallintaparametrien, mukaan lukien insuliinivaatimukset ja β-solun toiminnan, ja immunologisten parametrien paranemisen suhteen potilailla, joilla on T1D äskettäisessä alkamisessa / diagnoosissa ja jäännös-β-solujen toiminnassa.

Perusteet:

Tutkimushoito koostuu autologisesta CD34+-rikastetusta populaatiosta, joka sisältää HSPC: t transdusoidun ex vivo kolmannen sukupolven VSV-G-pseudotyyppisen LVV: n kanssa, joka koodaa HPD-L1-cDNA: ta. Lääketuote (DP) koostuu geneettisesti modifioidusta autologisesta CD34+ HSPC: stä, joka on formuloitu kryopreservice -elatusaineessa, siirrettynä lopulliseen säiliön sulkemiseen ja kryoporoitu.

Vaikutusmekanismi perustuu PD-L1: tä ekspressoivien HSPC: ien kykyyn toteuttaa immunoregulatoristen ominaisuuksien aktiivisuutta ja Ablate estää autoimmuunireaktion, jonka indusoi autoreaktiiviset T-lymfosyyttit, asuttamalla tulehduksen kohtaa, ts. Haimaa.

PD-L1 on PD-1-reseptorin ligandi, joka ilmenee pääasiassa aktivoiduissa T-soluissa. PD-L1: n ja PD-1: n silloitus estää T-solujen aktivaatiota ja suosii niiden uupumusta/apoptoosia ja hiirillä, jotka ovat puutteellisia PD-L1/PD-1: ssä, kehittyy kiihdytetty diabetes. HSPC: tä on käytetty laajasti tehokkaana terapeuttisena lähestymistapana hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, ja ne ovat osoittaneet olevan turvallisia ihmisillä.

Tähän mennessä tehdyt immunologisesti perustuvat kliiniset tutkimukset eivät ole onnistuneet parantamaan T1D: tä osittain siksi, että nämä lähestymistavat olivat epäspesifisiä. Koska tautia ohjaavat autoreaktiiviset CD4+ T -solut, jotka tuhoavat β -solut, hematopoieettisten kantasolujen (HSPC) siirto on äskettäin tarjottu T1D: n terapiana. HSPC: ien transkriptillinen profilointi paljasti, että nämä solut ovat puutteellisia PD-L1: ssä, tärkeässä immuunijärjestelmän tarkistuspisteessä, T1D: n ei-yleissopimuksessa (NOD) hiirimallissa. Erityisesti immunoregulatorisella molekyylillä PD-L1: llä on determinantti rooli aktivoitujen T-solujen kontrolloimisessa/estämisessä ja ylläpitää siten immuunien sietokykyä. Lisäksi genomin laajuinen ja bioinformaattinen analyysimme paljastivat mikroRNA: n (miRNA: t) -verkon olemassaolon PD-L1-ekspressiota hallitsevan ja yhden avaimen muutetun miRNA: n palauttaman PD-L1-ekspression vaimentamisen HSPC: ssä. Siksi tutkijat yrittivät selvittää, parantaako tämän vian palauttaminen T1D: n vaihtoehtona immunosuppressiolle. Geneettisesti suunnitellut tai farmakologisesti moduloidut HSPC: t, jotka yliekspressoivat PD-L1: tä PD-L1-ekspressiovaurio vahvistettiin myös ihmisen HSPC: issä myös T1D-potilailla, ja farmakologisesti moduloidut ihmisen HSPC: t estivät myös autoimmuunivastetta in vitro.

Siksi tutkijat olettivat, että tiettyyn immuunijärjestelmävirheeseen kohdistaminen HSPC: issä voi siten vaikuttaa T1D: n parannuskeinoon tai hidastaa β-solujen tuhoamisen etenemistä.