Een first-in-mens klinische studie met behulp van een gentherapie met de eigen stamcellen van de patiënt om vroege diabetes type 1 te behandelen (IMMUNOSTEM)

Doel:

Het doel van de studie is om het veiligheidsprofiel van de onderzoeksbehandeling te beoordelen en om de werkzaamheid ervan te evalueren in termen van verbetering in belangrijke diabetesbeheerparameters, inclusief insulinevereisten en β-celfunctie, en immunologische parameters, bij patiënten met T1D bij recente aanvang / diagnose en met residuele β-cell-functie.

Rationale:

De onderzoeksbehandeling bestaat uit een autologe CD34+-verbeterde populatie die HSPCS-getransduceerde ex vivo bevat met een derde generatie VSV-G pseudotyped LVV die codeert voor het HPD-L1-cDNA. Het geneesmiddelproduct (DP) bestaat uit genetisch gemodificeerde autologe CD34+ HSPC's geformuleerd in cryopreservatiemedium, overgebracht naar de uiteindelijke containerafsluiting en cryopreserveerd.

Het werkingsmechanisme is gebaseerd op het vermogen van de PD-L1-tot expressie brengende HSPC's om immunoregulerende eigenschappenactiviteit uit te oefenen en de ablate de auto-immuunreactie te onderdrukken die wordt geïnduceerd door auto-reactieve T-lymfocyten, door te homing op de plaats van ontsteking, d.w.z. de pancreas.

PD-L1 is het ligand voor de PD-1-receptor, voornamelijk uitgedrukt op geactiveerde T-cellen. Crosslinking van PD-L1 en PD-1 remt T-celactivering en bevordert hun uitputting/apoptose en bij muizen die deficiënt zijn in PD-L1/PD-1 ontwikkelen versnelde diabetes. HSPC's zijn uitgebreid gebruikt als een effectieve therapeutische benadering bij hematologische maligniteiten en hebben aangetoond veilig te zijn bij menselijke onderwerpen.

Immunologisch gebaseerde klinische proeven die tot nu toe zijn uitgevoerd, hebben T1D niet kunnen genezen, deels omdat deze benaderingen niet -specifiek waren. Omdat de ziekte wordt aangedreven door autoreactieve CD4+ T -cellen, die β -cellen vernietigen, is transplantatie van hematopoietische stam- en voorlopercellen (HSPC's) onlangs aangeboden als een therapie voor T1D. Onze transcriptomische profilering van HSPC's onthulde dat deze cellen deficiënt zijn in PD-L1, een belangrijk immuuncontrolepunt, in het T1D-niet-obese diabetische (NOD) muismodel. Met name speelt de immunoregulerende Molecule PD-L1 een bepalende rol bij het beheersen/remmen van geactiveerde T-cellen en behoudt hij dus immuuntolerantie. Bovendien onthulde onze genoombrede en bioinformatische analyse het bestaan ​​van een netwerk van microRNA's (miRNA's) die PD-L1-expressie regelde en een van de belangrijkste gewijzigde miRNA's herstelde PD-L1-expressie in HSPC's. De onderzoekers probeerden daarom te bepalen of herstel van dit defect T1D zou genezen als een alternatief voor immunosuppressie. Genetisch gemanipuleerde of farmacologisch gemoduleerde HSPC's die PD-L1 tot overexpressie brengen, remden de auto-immuunrespons in vitro, heeft diabetes teruggekeerd in nieuw hyperglycemische NOD-muizen in vivo, en homed op de pancreas van hyperglycemische knik muizen. Het PD-L1-expressiedefect werd ook bevestigd bij menselijke HSPC's bij T1D-patiënten, en farmacologisch gemoduleerde menselijke HSPC's remden ook de auto-immuunrespons in vitro.

De onderzoekers veronderstelden daarom dat het richten op een specifiek immuuncontrolepost-defect in HSPC's dus kan bijdragen aan het vaststellen van een remedie voor T1D of de progressie van β-celvernietiging vertragen.