Un premier essai clinique à l'humain utilisant une thérapie génique avec les propres cellules souches du patient pour traiter le diabète de type 1 précoce (IMMUNOSTEM)

But:

Le but de l'essai est d'évaluer le profil de sécurité du traitement de l'étude et d'évaluer son efficacité en termes d'amélioration des paramètres clés de gestion du diabète, y compris les exigences d'insuline et la fonction des cellules β, et les paramètres immunologiques, chez les patients atteints de T1D à l'apparition / diagnostic récent et avec la fonction résiduelle des cellules β.

Raisonnement:

Le traitement à l'étude consiste en une population autologue enrichie par CD34 + qui contient des HSPC transduites ex vivo avec un LVV pseudotypé VSV-G de troisième génération codant pour l'ADNc HPD-L1. Le produit médicamenteux (DP) est composé de HSPC autologues génétiquement modifiés formulés dans un milieu de cryoconservation, transférés à la fermeture du conteneur final et cryoconservés.

Le mécanisme d'action est basé sur la capacité des HSPC exprimant PD-L1 à exercer une activité de propriétés immunorégulatrices et à supprimer les ablate de la réaction auto-immune induite par des lymphocytes T auto-réactifs, en s'établissant au site de l'inflammation, c'est-à-dire les pancréons.

PD-L1 est le ligand du récepteur PD-1, exprimé principalement sur les cellules T activées. La réticulation de PD-L1 et PD-1 inhibe l'activation des lymphocytes T et favorise leur épuisement / apoptose et chez la souris déficiente en PD-L1 / PD-1 développe un diabète accéléré. Les HSPC ont été largement utilisés comme une approche thérapeutique efficace dans les tumeurs malignes hématologiques et se sont révélés être sûrs chez les sujets humains.

Les essais cliniques immunologiquement réalisés jusqu'à présent n'ont pas réussi à guérir le T1D, en partie parce que ces approches n'étaient pas spécifiques. Parce que la maladie est entraînée par des cellules T CD4 + autoréactives, qui détruisent les cellules β, la transplantation de cellules STEM et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) a récemment été proposée en tant que thérapie pour le T1D. Notre profilage transcriptomique des HSPC a révélé que ces cellules sont déficients dans PD-L1, un point de contrôle immunitaire important, dans le modèle de souris diabétique (NOD) non obèse (NOD) T1D. Notamment, la molécule immunorégulatrice PD-L1 joue un rôle déterminant dans le contrôle / l'inhibition des cellules T activées et maintient ainsi la tolérance immunitaire. De plus, notre analyse à l'échelle du génome et bioinformatique a révélé l'existence d'un réseau de microARN (miARN) contrôlant l'expression de PD-L1, et en faisant taire l'un des miARN modifiés modifiés a restauré l'expression de PD-L1 dans les HSPC. Les enquêteurs ont donc cherché à déterminer si la restauration de ce défaut guérirait le T1D comme alternative à l'immunosuppression. Les HSPC génétiquement modifiés ou modulés pharmacologiquement surexprimant le PD-L1 ont inhibé la réponse auto-immune in vitro, ont été révolus dans le diabète chez les souris NOD NOD nouvellement hyperglycémiques in vivo et ont fait l'accueil au pancréas de souris NOD hyperglycémiques. Le défaut d'expression PD-L1 a également été confirmé dans les HSPC humains chez les patients T1D, et les HSPC humains modulés pharmacologiquement ont également inhibé la réponse auto-immune in vitro.

Les chercheurs ont donc émis l'hypothèse que le ciblage d'un défaut de point de contrôle immunitaire spécifique dans les HSPC peut donc contribuer à établir un remède contre le T1D ou à ralentir la progression de la destruction des cellules β.