Um primeiro ensaio clínico em humanos usando uma terapia genética com células-tronco do paciente para tratar o diabetes do tipo 1 precoce (IMMUNOSTEM)

Propósito:

O objetivo do estudo é avaliar o perfil de segurança do tratamento do estudo e avaliar sua eficácia em termos de melhoria nos principais parâmetros de gerenciamento de diabetes, incluindo requisitos de insulina e função de células β e parâmetros imunológicos, em pacientes com DM1 no início / diagnóstico recente e com função residual das células β.

Justificativa:

O tratamento do estudo consiste em uma população auto-enriquecida de CD34+autóloga que contém HSPCs transduziu ex vivo com um LVV pseudotipado de terceira geração VSV-G que codifica o cDNA de HPD-L1. O medicamento (DP) é composto por HSPCs autólogos geneticamente modificados, formulados em meio de criopreservação, transferidos para o fechamento final do contêiner e criopreservados.

O mecanismo de ação baseia-se na capacidade dos HSPCs que expressam PD-L1 de exercer atividade de propriedades imunorregulatórias e ablatar suprimir a reação autoimune induzida por linfócitos T auto-reativos, por meio do local da inflamação, isto é, a pança.

PD-L1 é o ligante para o receptor PD-1, expresso principalmente em células T ativadas. A reticulação de PD-L1 e PD-1 inibe a ativação das células T e favorece sua exaustão/apoptose e em camundongos deficientes em PD-L1/PD-1 desenvolvem diabetes acelerados. Os HSPCs têm sido amplamente utilizados como uma abordagem terapêutica eficaz em neoplasias hematológicas e demonstraram ser seguras em seres humanos.

Os ensaios clínicos de base imunologicamente realizados até agora falharam em curar o T1D, em parte porque essas abordagens eram inespecíficas. Como a doença é acionada por células T CD4+ autorreativas, que destroem as células β, o transplante das células hematopoiéticas e progenitoras (HSPCs) foi recentemente oferecido como terapia para T1D. Nosso perfil transcriptômico de HSPCs revelou que essas células são deficientes em PD-L1, um importante ponto de verificação imune, no modelo de camundongo diabético (NOD) não obesos (NOD) T1D. Notavelmente, a molécula imunorreguladora PD-L1 desempenha um papel determinante no controle/inibição de células T ativadas e, portanto, mantém a tolerância imunológica. Além disso, nossa análise bioinformática em todo o genoma revelou a existência de uma rede de microRNAs (miRNAs) controlando a expressão de PD-L1 e silenciando um dos principais miRNAs alterados restaurou a expressão de PD-L1 em ​​HSPCs. Os investigadores, portanto, procuraram determinar se a restauração desse defeito curaria o T1D como uma alternativa à imunossupressão. Os HSPCs geneticamente modulados ou farmacologicamente modulados que superexpressam o PD-L1 inibiram a resposta autoimune in vitro, diabetes revertida em camundongos NOD de NOD recém-hiperglicêmicos in vivo e abrigados com os pâncreas de camundongos nod hiperglicêmicos. O defeito de expressão de PD-L1 foi confirmado em HSPCs humanos em pacientes com T1D também, e os HSPCs humanos modulados farmacologicamente também inibiram a resposta auto-imune in vitro.

Os pesquisadores, portanto, levantaram a hipótese de que o direcionamento de um defeito específico do ponto de verificação imune nos HSPCs pode contribuir para estabelecer uma cura para T1D ou retardar a progressão da destruição das células β.