Клиническое исследование первого в человеке с использованием генной терапии с собственными стволовыми клетками пациента для лечения раннего диабета 1 типа (IMMUNOSTEM)

Цель:

Цель исследования состоит в том, чтобы оценить профиль безопасности исследуемого лечения и оценить его эффективность с точки зрения улучшения в ключевых параметрах лечения диабета, включая потребности в инсулине и функцию β-клеток, а также иммунологические параметры у пациентов с T1D при недавнем начале / диагностике и с остаточной функцией β-клеток.

Обоснование:

Исследовательское лечение состоит из аутологичной популяции CD34+, которая содержит HSPCS, трансдуцированную ex vivo с псевдотипированным LVV третьего поколения, кодирующим HPD-L1 кДНК. Препарат продукт (DP) состоит из генетически модифицированных аутологичных CD34+ HSPCS, разработанных в среде криоконсервации, переносимых в конечное закрытие контейнеров и криоконсервированные.

Механизм действия основан на способности HSPC, экспрессирующих PD-L1, проявлять активность иммунорегуляторных свойств, а аблятные подавляют аутоиммунную реакцию, вызванную автореактивной Т-лимфоцитами, путем дома, дома, то есть поджелудочной железы.

PD-L1 является лигандом для рецептора PD-1, экспрессируемый главным образом на активированных Т-клетках. Сшивание PD-L1 и PD-1 ингибирует активацию Т-клеток и способствует их истощению/апоптозу, а у мышей с дефицитом у PD-L1/PD-1 развивается ускоренный диабет. HSPC широко использовались в качестве эффективного терапевтического подхода в гематологических злокачественных новообразованиях и продемонстрировали, что они безопасны у людей.

Иммунологические клинические испытания, проведенные до настоящего времени, не смогли вылечить T1D, отчасти потому, что эти подходы были неспецифическими. Поскольку заболевание обусловлено аутореактивными CD4+ T -клетками, которые разрушают β -клетки, трансплантация гематопоэтических стволовых и предшественных клеток (HSPC) была недавно предложена в качестве терапии для T1D. Наше транскриптомное профилирование HSPCs показало, что эти клетки имеют дефицит в PD-L1, важной иммунной контрольной точке, на мышиной модели, не являющейся повторной диабетом T1D. Примечательно, что иммунорегуляторная молекула PD-L1 играет детерминирующую роль в контроле/ингибировании активированных Т-клеток и, таким образом, поддерживает иммунную толерантность. Кроме того, наш геномный и биоинформатический анализ выявил существование сети микроРНК (miRNAS), контролирующей экспрессию PD-L1, и молчала один из ключевых измененных miRNAs, восстановленных экспрессией PD-L1 в HSPC. Поэтому следователи стремились определить, будет ли восстановление этого дефекта излечить T1D в качестве альтернативы иммуносупрессии. Генетически спроектированные или фармакологически модулируемые HSPC, сверхэкспрессирующие PD-L1, ингибировали аутоиммунный ответ in vitro, возвращенный диабет у мышей с гипергликемическим NOD in vivo и добрался до поджелудочной железы у мышей Hyperglicemic Nod. Дефект экспрессии PD-L1 был подтвержден в HSPC человека у пациентов с Т1D, а фармакологически модулируемые человеческие HSPC также ингибировали аутоиммунный ответ in vitro.

Поэтому исследователи предположили, что нацеливание на конкретный дефект иммунной контрольной точки в HSPC, таким образом, может способствовать установлению лекарства от T1D или замедлению прогрессирования разрушения β-клеток.