PD-1/PD-L1阻害剤で治療された婦人科腫瘍患者における以前の妊娠の効果 (FECONDE)

過去10年間で、免疫療法の出現により、さまざまな疾患の治療環境が完全に変化し、非小細胞肺がん（NSCLC）、メラノーマ、腎臓がん、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）などの異なる状態の患者の生存率が大幅に改善されました。 免疫療法は、免疫系の活性化を活用する革新的な治療法であり、がん細胞に反応するようにそれを刺激します。 数十年にわたって実験されたさまざまな免疫療法のアプローチの中で、最良の結果を達成したものは、特定の免疫チェックポイント（ICI）を阻害して「自己寛容」の経路を刺激することができるモノクローナル抗体に基づいています。 これらの阻害経路を阻害することにより、すなわち「生理学的ブレーキ」を阻害することにより、免疫系は癌細胞に対してそれを刺激するために再活性化されます。 具体的には、CTLA-4（細胞毒性Tリンパ球関連-4）とPD-1（プログラム細胞死タンパク質1）の両方は、一般にCD80/CD86およびPD-L1/PD-L2と相互作用するTリンパ球上で一般に発現する受容体です。 この相互作用は、癌細胞による免疫回避を促進し、疾患の進行を支持します。

最近では、免疫療法も婦人科腫瘍で調査されています。 第一選択子宮頸がんでは、化学療法とペンブロリズマブ+/-ベバシズマブの組み合わせは、全生存率の両方でPD-L1発現≥1％の人口で利点を示しています（中央値は死亡していません。 免疫療法も第二行治療で研究されています。 テワリと同僚は、プラチナベースの第一選択治療後に進行する子宮頸がんの患者の研究者が選択した化学療法と比較して、セミプリマブ（抗PD-1）のより大きな有効性を実証しました。 この研究は、全生存の観点から陽性でした（12.0対8.5ヶ月;死亡者HR、0.69; 95％CI、0.56〜0.84;両側P <0.001）が、無増悪生存率（2.8 vs 2.9ヶ月）ではなく、進行または死亡のHR、0.75; 95％CI、0.89; 2桁p <0.001）。

免疫療法も子宮内膜がんで調査されています。 特に、少なくとも1つのプラチナベースの化学療法で前処理された再発/転移の環境では、第3相の基調講演-775研究患者（マイクロサテライトの不安定性、MSIによって層別化された）をレンバチニブ対研究者の選択化学療法と組み合わせてペンブロリズマブを投与します。 この研究では、全生存率の観点から、MSS/PMMR集団全体とMSI-High/DMMR患者の両方の利益を示しました（18.3対11.4か月;死亡者HRは0.62から0.51〜0.75;無増悪生存（7.2対3.8か月;進行または死亡の場合、0.56; 95％CI、0.47〜0.66、P <0.001および6.6 vs. 3.8ヶ月;進行または死亡のHR、0.60; 95％CI、0.50〜0.72; P <0.001）。 同じ設定で使用されるが、MSI-High/DMMR患者でのみ使用される別の免疫療法薬はドスタルリマブです。 ガーネットの研究では、6か月で疾患の進行がない可能性（95％CI 4.1-18ヶ月）と全生存率（95％CI 27.1-NR）に達していないことが示されました。

研究で実証され、臨床診療で効果的に検証された優れた結果にもかかわらず、すべての患者がICI療法の永続的な利益を達成できるわけではありません。 たとえば、数によって免疫療法で治療された患者の最大グループを表すNSCLCでは、患者の16％が5年間まだ生きており、免疫療法で治療された患者の約半数は治療から真の利益を得られませんでした。 黒色腫では、データは他の病理よりも励みになりますが、約40％の抗PD-1 ICIで5年間の長期生存者の割合を示しています。 すべての患者における免疫療法の非効率性を考えると、このタイプの治療に対する反応のために考えられる予測因子を見つけることはますます臨床的に関連しています。 これまで、異なる病理間でさえも多くの制限と非常に異なる特異性があるにもかかわらず、抗PD-1/PD-L1 ICI治療に対する反応の唯一の予測因子は、PD-L1の発現のままです。

ICIを投与する患者を選択する際に私たちをよりよく導くことができる要因を見つける試みでは、メラノーマとNSCLC患者の男性の性別と比較して、女性の性別はより少ない利益と関連していることが観察されています。 文献で利用可能なデータをレビューすると、この有効性の低下は、モノ免疫療法の設定でのみ確認されますが、化学療法免疫の組み合わせが実施されると、女性は男性よりも多くの利点を示します。

性別に基づいた免疫療法に対する反応に関連する考えられる違いのうち、妊娠が役割を果たす可能性があります。 妊娠を成功させるには、「侵襲的」栄養芽層と「受容的な」母体脱duaとの適切なバランスが必要です。 歴史的に、妊娠中は、胎盤を産生するプロゲステロンとIL-4などのサイトカインの存在により、TH1を介した反応からTH2を介した反応への移行があると考えられています。 より最近の研究では、妊娠中の免疫学を宿主移植モデルに減らすことはできないことを強調していますが、妊娠中には3つの段階があります。最初は、着床と胎盤に関連する炎症誘発性段階、次に胎児の成長に関連する免疫抑制段階、そして最後に開始労働を目指した新しい炎症状態です。

妊娠中の父性抗原に対する免疫耐性状態を維持するために、免疫抑制特性を備えたTリンパ球のサブグループであるTregリンパ球の役割、および癌に対する免疫反応における不可欠な役割は基本です。 実際、正常な妊娠中に、より多くのTregsが観察されます。 妊娠中の胎児特異的Tregリンパ球の拡大とその維持後の産後は、その後の免疫関連合併症に対する最初の妊娠の保護効果を説明できます。 胎児特異的なTregが適切な妊娠に不可欠であるという必要性は、Treg分化の閉塞が胎児の喪失に関連しているマウスモデルに関する研究で実証されています。 確かに、出生後、胎児の特異性を持つ母体のトレッグは、妊娠後の最初の100日間は徐々に減少し、2回目の妊娠中に同じ父方の胎児抗原に遭遇したときに急速に再拡張する能力を維持しています。

妊娠中、女性も妊娠していない女性と比較してTリンパ球でPD-1発現の増加を示し、PD-1およびPD-L1のレベルの低下は、TREG/TH17の不均衡と妊娠合併症のTH17表現型の増殖と関連しているようです。 PD-1経路の免疫抑制効果は、妊娠と癌の両方で同様のメカニズムを持っているようですが、反対の効果はあります。

免疫療法への反応に影響を与える可能性のある免疫系の変化の文脈にかなりの関心のあるもう1つのポイントは、胎児の微小キメリズムによって表されます。これは妊娠中にすでに始まるプロセスです。 マイクロキメラ細胞は、他の個人に由来し、宿主とは遺伝的に異なる個人に見られるまれな細胞であり、微小キメリズムは、母体の血液中に循環することができる父親胎児抗原を発現する胎児細胞の循環を指します。 また、胎児のマイクロキマー細胞（FMC）は妊娠のランダムな「お土産」ではなく、潜在的な将来の妊娠を支持するために意図的に保持されていることが実証されています。 妊娠中の異なる母体組織内の胎児細胞の進行性の増加は、免疫抑制CD4+ Tリンパ球の全身性拡大と相関しています。 FOXP3の発現の増加によって示されるように、胎児抗原特異的CD4+ T細胞は優先的に増殖し、Tregに分化します。 したがって、胎児の微小キメリズムは、妊娠誘発性Tregの免疫学的記憶を維持するために重要な抗原リマインダーを引き起こす可能性があると推測できます。 これらの微小化学細胞は、髄膜腫と膠芽腫における保護抗癌機能を示しています。 特に、膠芽腫患者の場合、FMCの存在は、生存率の長期に関連して、陽性の予後価値を示しています。 彼らの発現は、卵巣がんに対する保護にも関連しています。これは、高齢者で妊娠した女性がFMCのレベルが高いことを考慮して、若い年齢で妊娠した女性と比較して卵巣癌から保護されています。 しかし、腫瘍の組織学に基づく腫瘍微小環境の異なる組成を考慮すると、FMCは腫瘍の種類に応じて異なる役割を果たす可能性があります。 たとえば、ヨルゲンセン等。 FMCの存在は、乳がんのリスクの低下と関連しているが、結腸直腸癌を発症するリスクが増加することを発見しました。

妊娠誘発性リンパ球の記憶の生成の可能な説明は、父性胎児抗原への暴露です。 当初、ナイーブT細胞は精液液を介して雄抗原にさらされます。 抗原とのその後の遭遇は、栄養芽層上の胎児抗原への曝露および胎児の微小キメリズムを通じて妊娠中に発生します。 最後に、産後の時代には、母体の免疫系は微小キメリズムを通じて胎児抗原にさらされたままです。

妊娠は妊娠前に存在するエフェクターおよび中央記憶リンパ球プールの活性化、生成、および拡大につながり、妊娠自体がこれらの成分の持続的な増加を産後に引き起こすという仮説に続いて、Kieffer et al。妊娠中の女性、妊娠後の女性（産後18ヶ月の中央値）、および無効な女性のリンパ球亜集団を評価するための観察研究を設計しました。 この研究は、妊娠が末梢血のCD4+およびCD8+リンパ球に短期的および長期的な影響を与えることを示しました。 短期的には、Primigravidaでは、CD4+エフェクターメモリと活性化CD4+メモリリンパ球の割合が示されています。 持続的な効果として、CD4+およびCD8+エフェクターメモリ、CD4+中央記憶、および活性化されたCD4+メモリのより高い割合が玉尾の女性に見られました。 これらのデータは、マウスおよびヒトモデルに関する他の研究と一致しており、妊娠中に記憶t細胞サブタイプが生成され、出産後も変化し続けるという仮説を裏付けています。 CD4+中心記憶とエフェクター記憶リンパ球の両方が妊娠後にCD69を発現し、抗原曝露による持続的な活性化を示唆しているため、ミクロキメリズムとの相関があることが示唆されました。 CD8+リンパ球の集団に関して、妊娠後に変化が観察されました。特に、妊娠した女性と比較して妊娠した女性の末梢血のCD8+エフェクター記憶の集団が高いことが観察されました。

考慮すべきもう1つの要素は、胎盤と腫瘍（例：Mage-A3、Mage-A4、NY-ESO-1）の間で抗原共有の存在が、マウスモデルおよび固形腫瘍の患者で実施されたさまざまな研究で報告されていることです。 胎盤が成長と血管新生メカニズム、抗原性決定因子、および腫瘍に非常によく似た免疫脱出メカニズムを示すことを考慮すると、抗腫瘍免疫療法としての免疫形成症ワクチン接種の役割は、in vivoモデルで仮説を立てています。 胎盤がいくつかの抗原（がん - テスティスファミリーに属するものなど）を固体新生物と共通しているという事実は、多剤の女性が、特異的な抗原決定因子の存在下で認識および活性化することができる記憶tリンパ球を持っている可能性があることを示唆しており、不正療法の結果にプラスの影響を与えます。 逆に、腫瘍によって発現する胎盤抗原に特異的な調節T細胞の以前の妊娠を持つ女性の持続性は、妊娠が腫瘍抗原に対する耐性を高め、免疫チェックポイント阻害剤の結果に悪影響を与えることを示唆する可能性があります。

最後に、妊娠は高レベルの性ホルモンへの曝露により腫瘍の発達に影響を与える可能性があります。 一部の実験モデルでは、プロゲステロンは免疫抑制活性を実証していますが、妊娠初期段階での循環プロゲステロンのレベルの増加は、特に50歳未満の女性で乳がんの発症に保護的な効果を示していますが、妊娠中のエストラジオールとテストステロンのレベルは乳がんのリスク増加と相関しています。

これまでに報告されているすべてのデータに照らして、免疫系が変化に動的だが敏感なシステムであることを考えると、妊娠によって引き起こされたものなどの長期的な変化がICIに対する反応の変化を引き起こし、したがって異なる予後を引き起こす可能性があることを評価することが非常に興味深い。 この研究の目的は、1つ以上の妊娠があり、治療開始からの距離が婦人科腫瘍患者のICI（免疫療法、化学療法と免疫療法の組み合わせ）に関連する潜在的な利益に影響を与える可能性があることです。