Aikaisempien raskauksien vaikutus potilailla, joilla on gynekologisia kasvaimia, joita hoidetaan PD-1/PD-L1-estäjillä (FECONDE)

Viimeisen vuosikymmenen aikana immunoterapian tulo on täysin muuttanut erilaisten sairauksien terapeuttista maisemaa, mikä johtaa merkittäviin parannuksiin eloonjäämisessä potilailla, joilla on erilaisia ​​tiloja, kuten ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), melanooma, munuaissyöpä ja kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä (TNBC). Immunoterapia on innovatiivinen hoitomenetelmä, joka hyödyntää immuunijärjestelmän aktivointia, stimuloi sitä reagoimaan syöpäsoluja vastaan. Erilaisista immunoterapeuttisista lähestymistavoista, joita kokeiluja on vuosikymmenien ajan, parhaimmat tulokset saavuttaneet se perustuu monoklonaalisiin vasta-aineisiin, jotka kykenevät estämään tiettyjä immuunijärjestelmän tarkistuspisteitä (ICI) "itsetoleranssin" reiteiden stimuloimiseksi. Estämällä näitä estäviä reittejä, ts. "Fysiologista jarrua", immuunijärjestelmä aktivoidaan uudelleen stimuloimaan sitä syöpäsoluja vastaan. Erityisesti sekä CTLA-4 (sytotoksinen T-lymfosyytti-4) että PD-1 (ohjelmoitu solukuoleman proteiini 1) ovat reseptoreita, jotka ovat yleensä ekspressoituneita T-lymfosyyteissä, jotka ovat vuorovaikutuksessa vastaavasti CD80/CD86: n ja PD-L1/PD-L2: n kanssa. Tämä vuorovaikutus edistää syöpäsolujen immuunijärjestelmää, mikä suosii sairauden etenemistä.

Viime aikoina immunoterapiaa on tutkittu myös gynekologisissa kasvaimissa. Ensimmäisessä kohdunkaulan syöpään kemoterapian ja pembrolitsumabin +/- bevatsitsumabin yhdistelmä on osoittanut populaatiossa olevia etuja, joiden PD-L1-ekspressio on ≥ 1%, sekä kokonaiselokuvan suhteen (mediaani ei saavutettu, HR kuolemaan 0,64; 95% CI 0,50-0,81, p <0,001) ja pro Immunoterapiaa on tutkittu myös toisen linjan hoidossa. Tewari ja hänen kollegansa osoittivat CemiplimAB: n (anti-PD-1) suuremman tehokkuuden verrattuna tutkijan valitsemiin kemoterapiaan kohdunkaulansyöpäpotilailla, jotka etenevät platinapohjaisen ensisijaisen hoidon jälkeen. Tutkimus oli positiivinen yleisen eloonjäämisen suhteen (12,0 vs. 8,5 kuukautta; HR kuoleman, 0,69; 95% CI, 0,56-0,84; kaksipuolinen P <0,001), mutta ei etenemisvapaan eloonjäämisen suhteen (2,8 vs. 2,9 kuukautta; HR etenemisen tai kuoleman suhteen, 0,75; 95% CI, 0,63-0,89; kaksipuolinen P <0,001).

Immunoterapiaa on tutkittu myös endometriumisyövässä. Erityisesti toistuvassa/metastaattisessa asetuksessa, joka on esikäsitelty vähintään yhdellä platinapohjaisen kemoterapian rivillä, vaiheen 3 Keynote-775 -tutkimus satunnaistettujen potilaiden (kerrostettu mikrosatelliittien epävakautta, MSI) saamaan pembrolitsumabia yhdessä Lenvatinibin kanssa verrattuna tutkijan valintakemoterapiaan. Tämä tutkimus osoitti etuja sekä MSS/PMMR-populaatiossa että MSI-High/DMMR -potilailla kokonais eloonjäämisen suhteen (18,3 vs. 11,4 kuukautta; HR kuoleman 0,62; 95% CI, 0,51-0,75; P <0,001 ja 17,4 vs. 12,0 kuukautta; HR: lle, 0,68; 95% CI, 0,56-0,84; Etenemisvapaa eloonjääminen (7,2 vs. 3,8 kuukautta; HR etenemisen tai kuoleman suhteen, 0,56; 95% CI, 0,47-0,66, p <0,001 ja 6,6 vs. 3,8 kuukautta; HR etenemisen tai kuoleman suhteen, 0,60; 95% CI, 0,50-0,72; P <0,001). Toinen samassa ympäristössä käytetty immunoterapeuttinen lääke, mutta vain MSI-High/DMMR -potilailla on Dostarlimab. Granaattitutkimus osoitti taudin etenemisen todennäköisyyden 6 kuukauden kuluttua (95% CI 4,1-18 kuukautta) ja kokonais eloonjäämistä ei saavutettu (95% CI 27,1 nr).

Erinomaisista tuloksista huolimatta, jotka osoitettiin tutkimuksissa ja todennetaan tehokkaasti kliinisessä käytännössä, kaikki potilaat eivät voi saavuttaa pysyviä hyötyjä ICI -hoidosta. Esimerkiksi NSCLC: ssä, joka edustaa suurinta potilasryhmää, jota hoidetaan immunoterapialla lukujen mukaan, 16% potilaista on edelleen elossa 5 vuoden kohdalla ja noin puolet immunoterapialla hoidetuista potilaista ei saanut todellista hyötyä hoidosta. Melanoomassa tiedot, vaikkakin rohkaisevampia kuin muissa patologioissa, osoittavat prosenttiosuuden pitkäaikaisista eloonjääneistä viiden vuoden kuluttua, ja anti-PD-1 ICI on noin 40%. Kun otetaan huomioon immunoterapian ei-tehokkuus kaikilla potilailla, on yhä kliinisemmin merkityksellisempää löytää mahdollisia ennustekijöitä vasteeseen tämän tyyppiseen hoitoon. Tähän päivään mennessä ainoa ennustava tekijä vastaukselle anti-PD-1/PD-L1 ICI -käsittelyyn, vaikkakin monilla rajoituksilla ja hyvin erilainen spesifisyys jopa eri patologioiden välillä, on edelleen PD-L1: n ilmentyminen.

Yrittäessään löytää tekijöitä, jotka kykenevät paremmin ohjaamaan meitä valitsemaan potilaita ICI: n antamiseksi, on havaittu, että naispuoliseen sukupuoleen liittyy vähemmän hyötyä verrattuna miespuoliseen sukupuoleen potilailla, joilla on melanooma ja NSCLC. Kirjallisuuden käytettävissä olevien tietojen tarkistamiseksi tämä vähentynyt tehokkuus vahvistetaan vain monoimmunoterapiaympäristöissä, kun taas kemoimmunoyhdistelmiä annetaan, naisilla on enemmän etuja kuin miehillä.

Sukupuoleen perustuvaan immunoterapiaan liittyviin mahdollisiin eroihin, raskauden mukaan voi olla rooli. Jotta raskaus onnistuisi, on tarpeen asianmukainen tasapaino "invasiivisen" trofoblastien ja "vastaanottavaisen" äidin dekiduan "välillä. Historiallisesti uskotaan, että raskauden aikana siirtyy Th1-välitteisestä vasteesta Th2-välitteiseen vasteeseen, joka johtuu istukan tuottavan progesteronin ja sytokiinien, kuten IL-4: n, läsnäolosta, jonka tavoitteena on indusoida TH2-välitteistä vastetta sikiön toleranssin varmistamiseksi isäntäsivuston mallin mukaan. Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet, että raskauden immunologiaa ei voida pelkistää isäntäsiirtomalliin, mutta raskauden aikana on kolme vaihetta: alun perin implantointiin ja istumiseen liittyvä tulehdusta edistävä vaihe, silloin sikiön kasvuun liittyvä immunosuppressiivinen vaihe ja lopulta uusi tulehdusta edistävä tila, jonka tarkoituksena on aloittaa synnytyksen aloittaminen.

Immunologisen sietokyvyn ylläpitämiseksi isän antigeeneihin raskauden aikana, Treg -lymfosyyttien rooli, t -lymfosyyttien alaryhmä, jolla on immunosuppressiivisia ominaisuuksia ja välttämätöntä roolia syöpään immuunivasteessa, on perusteellinen. Itse asiassa normaalien raskauksien aikana havaitaan suurempi määrä Tregs. Sikiöspesifisten Treg-lymfosyyttien laajennus raskauden aikana ja niiden ylläpitäminen synnytyksen jälkeen voi selittää ensimmäisen raskauden suojaavan vaikutuksen seuraavia immuunijärjestelmiä koskevia komplikaatioita vastaan. Tarve, että sikiöspesifiset tregit ovat välttämättömiä asianmukaiselle raskaudelle, osoitetaan tutkimuksessa hiiren malleista, joissa Treg-erilaistumisen tukkeutuminen liittyy sikiön menetykseen. Itse asiassa syntymän jälkeen sikiön spesifisyys äidin tregit pysyvät kohonneilla tasoilla ensimmäisen 100 päivän ajan raskauden jälkeen ja vähenevät sitten vähitellen säilyttäen kykynsä nopeasti uudelleen poistua toisen raskauden aikana, kun kohtaat saman isän sikiön antigeenin.

Raskauden aikana naiset osoittavat myös PD-1-ekspression lisääntymistä T-lymfosyyteissä verrattuna ei-raskaana oleviin naisiin, kun taas PD-1: n ja PD-L1: n vähentyneet tasot näyttävät liittyvän Th17-fenotyypin lisääntymiseen Treg/Th17-epätasapainon ja raskauskomplikaatioiden kanssa. PD-1-reitin immunosuppressiivisella vaikutuksella näyttää olevan samanlaisia ​​mekanismeja sekä raskaudessa että syövässä, vaikkakin vastakkaisilla vaikutuksilla.

Toinen huomattava kiinnostus immuunijärjestelmän muutoksista, joilla on mahdolliset vaikutukset immunoterapiaan, edustaa sikiön mikrokrimerismi, prosessi, joka alkaa jo raskauden aikana. Mikrokimeeriset solut ovat harvinaisia ​​soluja, joita löytyy yksilöltä, joka on peräisin toisesta yksilöstä ja ovat geneettisesti erillisiä isäntästä, kun taas mikrokrimerismi viittaa sikiön solujen kiertoon, joka ekspressoi isän-sikiön antigeenejä, jotka voivat kiertää äidin veressä vuosia. On myös osoitettu, että sikiön mikrokimeeriset solut (FMC) eivät ole raskauden satunnaisia ​​"matkamuistoja", mutta ne säilyvät tarkoituksella mahdollisten tulevien raskauksien suosimiseksi. Erilaisissa äidin kudoksissa olevien sikiön solujen asteittainen kasvu raskauden aikana korreloi immunosuppressiivisten CD4+ T -lymfosyyttien systeemisen laajentumisen kanssa. Sikiön antigeenispesifiset CD4+ T-solut lisääntyvät ensisijaisesti ja eroavat tregiksi, kuten FoxP3: n lisääntynyt ekspressio osoittaa. Siksi voidaan päätellä, että sikiön mikrokrimerismi voi aiheuttaa antigeenisen muistutuksen, joka voi olla ratkaisevan tärkeä raskauden aiheuttamien Tregien immunologisen muistin ylläpitämiseksi. Nämä mikrokimeeriset solut ovat osoittaneet suojaavia syövän vastaisia ​​toimintoja meningioomassa ja glioblastoomassa. Erityisesti glioblastoomapotilailla FMC: ien läsnäolo on osoittanut positiivisen prognostisen arvon, joka liittyy pitkäaikaiseen eloonjäämiseen. Heidän ilmaisunsa on myös liitetty suojaan munasarjasyöpää vastaan, kun otetaan huomioon, että naisilla, joilla on ollut raskauksia vanhemmilla ikäryhmillä, on korkeampi FMC: t ja jotka ovat enemmän suojattu munasarjasyövältä verrattuna naisiin, joilla oli raskauksia nuoremmissa ikäryhmissä. Kasvaimen histologiaan perustuvan kasvaimen mikroympäristön erilaisen koostumuksen perusteella FMC: llä voi olla erilaisia ​​rooleja kasvaintyypeistä riippuen. Esimerkiksi Jørgensen et ai. havaitsi, että FMC: ien läsnäolo liittyi vähentyneeseen rintasyövän riskiin, mutta lisääntynyt riski kolorektaalisyövän kehittymiselle.

Mahdollinen selitys raskauden indusoiman lymfosyyttisen muistin muodostumiselle on altistuminen paternal-sikiön antigeeneille. Aluksi naiivit T -solut altistetaan urosantigeenille siemennesteen kautta. Myöhempi kohtaaminen antigeenien kanssa tapahtuu raskauden aikana altistumalla sikiön antigeeneille trofoblastilla ja sikiön mikrokimeerismin kautta. Lopuksi synnytyksen jälkeisellä ajanjaksolla äidin immuunijärjestelmä on edelleen alttiina sikiön antigeeneille mikrokrimerismin kautta.

Hypoteesin jälkeen, jonka mukaan raskaus johtaa efektori- ja keskusmuistin lymfosyyttipoolien aktivointiin, tuottamiseen ja laajentumiseen ennen raskautta ja että raskaus itsessään aiheuttaa näiden komponenttien jatkuvan lisääntymisen synnytyksen jälkeen, Kieffer et al. suunnitteli havainnollista tutkimusta raskaana olevien naisten lymfosyyttien alaryhmien, raskaana olevien naisten (18 kuukauden synnytyksen jälkeisen) ja tyhjän naisten arvioimiseksi. Tämä tutkimus osoitti, että raskaudella on sekä lyhytaikaisia ​​että pitkäaikaisia ​​vaikutuksia CD4 +- ja CD8+-lymfosyytteihin perifeerisessä veressä. Lyhyellä aikavälillä CD4+ -efektorimuistin ja aktivoitujen CD4+ -muistin lymfosyyttien suurempi prosenttiosuus on esitetty primigravidassa. Pysyvinä vaikutuksina CD4+: n ja CD8+ -efektorimuistin, CD4+ -keskusmuistin ja aktivoidun CD4+ -muistin nähtiin suurempi osuus parous -naisilla. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​muiden hiiren ja ihmisen mallejen tutkimusten kanssa, jotka tukevat hypoteesia, että muistin T -solujen alatyypit syntyvät raskauden aikana ja muuttuvat synnytyksen jälkeen. Sekä CD4+ -keskusmuistin että efektorimuistin lymfosyytit ekspressoivat myös CD69: tä raskauden jälkeen, mikä viittaa antigeenialtistuksen takia pysyvään aktivaatioon, mikä viittaa mahdolliseen korrelaatioon mikrokrimerismin kanssa. CD8+ -lymfosyyttipopulaation suhteen muutoksia havaittiin raskauden jälkeen, erityisesti korkeampi CD8+ -efektorimuistin populaatio ääreisveressä naisilla, joilla on ollut raskaus verrattuna naisiin, joilla ei ole koskaan ollut sellaista.

Toinen huomioitava elementti on antigeenin jakamisen olemassaolo istukan ja kasvaimen (esim. Mage-A3, Mage-A4, NY-ESO-1) välillä, jotka on raportoitu hiiren malleissa suoritetuissa erilaisissa tutkimuksissa ja myös potilailla, joilla oli kiinteät kasvaimet. Kun otetaan huomioon, että istukka osoittaa kasvu- ja vaskularisaatiomekanismeja, antigeenisiä determinantteja ja immuunijärjestelmän poistumismekanismeja, jotka ovat hyvin samanlaisia ​​kuin kasvain, rooli immunoplasentaalirokotuksessa kasvaimen vastaisena immunologisena terapiana on oletettu in vivo -malleissa. Se tosiasia, että istukka esittelee useita antigeenejä (kuten syöpätestisperheeseen kuuluvat), jotka ovat yhteisiä kiinteiden kasvaimien kanssa, viittaa siihen, että monisisäisillä naisilla voi olla muistin T-lymfosyytejä, jotka kykenevät tunnistamaan ja aktivoimaan spesifisten antigeenisten determinanttien läsnä ollessa, vaikuttaen positiivisesti immunoterapian hoidon tulokseen. Päinvastoin, naisilla, joilla on aikaisempi raskaus, joka on aikaisempi istukan antigeeneille spesifisten T -solujen raskaus, myös tuumorin ekspressoimat voivat viitata siihen, että raskaus indusoi kasvaimen antigeenien parempaa sietokykyä, mikä vaikuttaa negatiivisesti immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien lopputulokseen.

Lopuksi raskaus voi vaikuttaa kasvaimen kehitykseen johtuen altistumisesta korkealle sukupuolihormonille. Vaikka joissakin kokeellisissa malleissa progesteroni on osoittanut immunosuppressiivista aktiivisuutta, lisääntyneitä kiertävän progesteronitasoja raskauden varhaisessa vaiheessa on osoittanut suojaavaa vaikutusta rintasyövän kehitykseen, etenkin alle 50 -vuotiailla naisilla, kun taas korkea estradioli- ja testosteronitasot raskauden aikana korreloivat lisääntyneen rintasyövän riskin.

Kaikkien toistaiseksi ilmoitettujen tietojen valossa ottaen huomioon, että immuunijärjestelmä on dynaaminen, mutta herkkä järjestelmä muutoksille, on huomattavan mielenkiintoista arvioida, kuinka raskauden aiheuttamat pitkät muutokset voivat aiheuttaa vaihteluita ICI: n vasteessa ja siten erilaisessa ennusteessa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko ollut yksi tai useampi raskaus ja etäisyys hoidon alkamisesta voi vaikuttaa ICI: n hoitoon liittyvään mahdolliseen hyötyyn (immunoterapia, kemoterapian yhdistelmä immunoterapian kanssa) potilailla, joilla on gynekologisia kasvaimia.