PD-1/PD-L1 억제제로 치료 된 부인과 신 생물 환자에서 이전 임신의 효과 (FECONDE)

지난 10 년 동안 면역 요법의 출현은 다양한 질병의 치료 환경을 완전히 변화시켜 비소 세포 폐암 (NSCLC), 흑색 종, 신장암 및 트리플 음성 유방암 (TNBC)과 같은 다른 상태의 환자의 생존을 크게 개선했습니다. 면역 요법은 면역계의 활성화를 활용하여 암 세포에 반응하도록 자극하는 혁신적인 치료 방식입니다. 수십 년에 걸쳐 실험 된 다양한 면역 치료법 중에서, 최상의 결과를 달성 한 것은 "자기 내성"의 경로를 자극하기 위해 특정 면역 체크 포인트 (ICI)를 억제 할 수있는 단일 클론 항체를 기반으로합니다. 이들 억제 경로를 억제함으로써, 즉, "생리적 브레이크"를 억제함으로써, 면역계는 암 세포에 대해이를 자극하기 위해 재 활성화된다. 구체적으로, CTLA-4 (세포 독성 T- 림프구-관련 -4) 및 PD-1 (프로그램 된 세포 사멸 단백질 1)은 일반적으로 CD80/CD86 및 PD-L1/PD-L2와 상호 작용하는 T 림프구에서 일반적으로 발현되는 수용체이다. 이 상호 작용은 암 세포에 의한 면역 회피를 촉진하여 질병 진행을 선호합니다.

보다 최근에, 면역 요법은 부인과 종양에서도 탐구되었다. 1 차 자궁 경부암에서 화학 요법 및 펨브 롤리 주맙 +/- 베바 시주 맙의 조합은 전체 생존율 측면에서 PD-L1 발현 ≥ 1%를 갖는 모집단에서 이점을 보여 주었다 (중간에 도달하지 않음, 95% CI 0.50 내지 0.81, p <0.001) 및 화학 요법에 비해 진행성 생존 조건에서. 면역 요법은 또한 2 차 치료법에서 연구되었습니다. Tewari와 동료들은 백금 기반 1 차 치료 후 진행되는 자궁 경부암 환자에서 조사자가 선택한 화학 요법과 비교하여 Cemiplimab (항 -PD-1)의 더 큰 효능을 보여주었습니다. 이 연구는 전체 생존 측면에서 양성이었다 (12.0 vs. 8.5 개월; 사망의 경우 HR, 0.69; 95% CI, 0.56 ~ 0.84; 2면 p <0.001), 무 진행 생존율 (2.8 대 2.9 개월; 진행 또는 사망, 0.75; 95% CI, 0.63 ~ 0.89; 2- 시퀀스 P <0.001)의 관점에서는 그렇지 않았다.

면역 요법은 또한 자궁 내막 암에서 탐구되었습니다. 특히, 적어도 하나의 백금 기반 화학 요법으로 전처리 된 재발/전이성 환경에서, 3 상 기조 연설 -775 연구 무작위 환자 (마이크로 위성 불안정성, MSI에 의해 계층화 된 MSI)는 렌 바티 닙 대 조사자의 선택 화학 요법과 함께 펨브 롤리 주맙을받습니다. 이 연구는 전체 생존 측면에서 전체 MSS/PMMR 인구와 MSI-High/DMMR 환자 모두에서 이점을 보여 주었다 (18.3 vs 11.4 개월; 사망 0.62; 95% CI, 0.51 ~ 0.75; P <0.001 및 17.4 vs. 무 진행 생존 (7.2 vs 3.8 개월; 진행 또는 사망의 경우 HR, 0.56; 95% CI, 0.47 내지 0.66, P <0.001 및 6.6 vs. 3.8 개월; 진행 또는 사망의 경우 HR, 0.60; 95% CI, 0.50 ~ 0.72; p <0.001). 동일한 환경에서 사용되지만 MSI-High/DMMR 환자에서만 사용되는 또 다른 면역 치료 약물은 Dostarlimab입니다. 가넷 연구는 6 개월 (95% CI 4.1-18 개월)에 질병이 발생하지 않았으며 전체 생존율에 도달하지 못했습니다 (95% CI 27.1-nr).

연구에서 입증되고 임상 실습에서 효과적으로 검증 된 우수한 결과에도 불구하고, 모든 환자가 ICI 요법으로부터 지속적인 혜택을 얻을 수있는 것은 아닙니다. 예를 들어, 숫자에 의해 면역 요법으로 치료받은 가장 큰 환자 그룹을 나타내는 NSCLC에서, 환자의 16%는 여전히 5 년에 살아 있고, 면역 요법으로 치료받은 환자의 약 절반은 치료로부터 실질적인 혜택을 얻지 못했습니다. 흑색 종에서, 데이터는 다른 병리보다 더 고무적이지만, 항 -PD-1 ICI가 약 40%인 5 년에 장기 생존자의 비율을 나타냅니다. 모든 환자에서 면역 요법의 비 효율성을 고려할 때, 이러한 유형의 치료에 대한 반응에 대한 가능한 예측 인자를 찾는 것이 점점 더 임상 적으로 관련이있다. 현재까지, 상이한 병리에서도 많은 한계와 매우 다른 특이성을 갖지만 항 -PD-1/PD-L1 ICI 처리에 대한 반응에 대한 유일한 예측 인자는 PD-L1의 발현이다.

ICIS를 투여하기 위해 환자를 선택하는 데 더 나은 안내를 할 수있는 요인을 찾기 위해, 여성 성은 흑색 종 및 NSCLC 환자의 남성 성별에 비해 덜 이익과 관련이 있다는 것이 관찰되었습니다. 문헌에서 이용 가능한 데이터를 검토하면,이 감소 된 효능은 단일 면역 요법 환경에서만 확인되는 반면, 화학 면역 조합이 투여 될 때 여성은 남성보다 더 많은 혜택을 보인다.

성에 근거한 면역 요법에 대한 반응과 관련된 가능한 차이 중에서, 임신은 역할을 할 수 있습니다. 임신이 성공하기 위해서는 "침습적"영양막과 "수용 적"모체 decidua 사이의 적절한 균형이 필요합니다. 역사적으로, 임신 중에, Th1- 매개 반응에서 Placenta 생성 프로게스테론 및 IL-4와 같은 사이토 카인의 존재로 인해 Th2- 매개 반응으로의 전환이있는 것으로 여겨진다. 보다 최근의 연구에 따르면 임신의 면역학은 숙주 이식 모델로 감소 될 수 없지만 임신 중에는 3 단계가 있습니다. 처음에는 이식 및 태반과 관련된 전 염증 단계, 태아 성장과 관련된 면역 억제 단계, 그리고 마지막으로 노동을 시작하기위한 새로운 전 염증성 상태가 있습니다.

임신 중 부계 항원에 대한 면역 학적 내성 상태를 유지하기 위해, 면역 억제 특성을 갖는 T 림프구의 하위 그룹 및 암에 대한 면역 반응에서 필수적인 역할을 가진 T 림프구의 하위 그룹 인 Treg 림프구의 역할은 근본적이다. 실제로, 정상적인 임신 중에 더 많은 수의 트레그가 관찰됩니다. 임신 중 태아-특이 적 트레그 림프구의 확장 및 산후 유지 후 산후 임신의 보호 효과가 후속 면역 관련 합병증에 대해 설명 할 수있다. 태아-특이 적 트레그가 적절한 임신에 필수적이어야한다는 것은 Treg 분화의 막힘이 태아 손실과 관련된 쥐 모델에 대한 연구에서 입증됩니다. 실제로, 출생 후, 태아 특이성을 갖는 모체 트레그는 임신 후 첫 100 일 동안 높은 수준으로 남아 점차 감소하여 동일한 친자 태아 항원을 만날 때 두 번째 임신 중에 빠르게 재 홍보 할 수있는 능력을 유지합니다.

임신 중에 여성은 또한 임신하지 않은 여성에 비해 T 림프구에서 PD-1 발현의 증가를 나타내며, PD-1 및 PD-L1의 감소 된 수준은 TREG/TH17 불균형 및 임신 합병증으로 TH17 표현형의 증식과 관련이있는 것으로 보인다. PD-1 경로의 면역 억제 효과는 반대 효과가 있지만 임신과 암에서 유사한 메커니즘을 갖는 것으로 보인다.

면역 요법에 대한 반응에 가능한 영향을 미치는 면역계 변경의 맥락에서 상당한 관심의 또 다른 요점은 임신 중에 이미 시작되는 과정 인 태아 미세 키메라주의에 의해 표현됩니다. 마이크로 키메라 세포는 다른 개인으로부터 유 전적으로 유전자와 유전자와 구별되는 개인에서 발견되는 희귀 세포이며, 미세 교환체는 수년간 모체 혈액에서 순환 할 수있는 친자--태아 항원을 발현하는 태아 세포의 순환을 지칭한다. 태아 미세 키메라 세포 (FMC)는 임신의 무작위 "기념품"이 아니라 잠재적으로 미래의 임신을 선호하기 위해 의도적으로 유지된다는 것이 입증되었습니다. 임신 동안 상이한 모체 조직 내에서 태아 세포의 점진적인 증가는 면역 억제 CD4+ T 림프구의 전신 팽창과 상관 관계가있다. FOXP3의 증가 된 발현에 의해 입증 된 바와 같이, 태아 항원-특이 적 CD4+ T 세포는 트레그로 우선적으로 증식 및 분화된다. 따라서, 태아 미세 교환체는 임신에 의한 트레그의 면역 학적 기억을 유지하는 데 결정적인 항원 미리 알림을 유발할 수 있다고 추론 할 수있다. 이들 미세 키메라 세포는 수막종 및 교 모세포종에서 보호 항암 기능을 보여 주었다. 특히, 교 모세포종 환자의 경우, FMC의 존재는 긍정적 인 예후 가치를 나타내 었으며, 이는 장기 생존과 관련이있다. 이들의 발현은 또한 나이가 많은 나이에 임신 한 여성이 FMC 수준이 높고 어린 나이에 임신 한 여성에 비해 난소 암으로부터 더 보호 받는다는 것을 고려하면 난소 암에 대한 보호와 관련이있다. 그러나, 종양 조직학에 기초한 종양 미세 환경의 상이한 조성을 고려할 때, FMC는 종양 유형에 따라 다른 역할을 할 수있다. 예를 들어, Jørgensen et al. FMC의 존재는 유방암의 위험 감소와 결장 직장암 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다.

임신에 의한 림프구 기억의 생성에 대한 가능한 설명은 부계-사면 항원에 대한 노출입니다. 초기에, 순진한 T 세포는 정액 유체를 통해 수컷 항원에 노출된다. 항원과의 후속 만남은 임신 중에 영양막의 태아 항원에 대한 노출 및 태아 미세 교환체를 통해 발생합니다. 마지막으로, 산후 기간에, 모체 면역계는 미세 교환체를 통해 태아 항원에 노출 된 상태로 남아있다.

임신이 임신 전 존재하는 이펙터 및 중앙 기억 림프구 풀의 활성화, 생성 및 확장으로 이어지고 임신 자체가 산후 이러한 성분의 지속적으로 증가한다는 가설에 따라 Kieffer et al. 임산부의 림프구 소집단, 임신 후 여성 (산후 18 개월의 중앙값) 및 Nulliparous 여성의 림프구 소집단을 평가하기위한 관찰 연구를 설계했습니다. 이 연구는 임신이 말초 혈액에서 CD4+ 및 CD8+ 림프구에 단기 및 장기 효과가 있음을 보여 주었다. 단기적으로, CD4+ 이펙터 메모리 및 활성화 된 CD4+ 메모리 림프구의 더 높은 비율이 Primigravida에서 입증된다. 지속적인 효과로서, Parous 여성에서 CD4+ 및 CD8+ 이펙터 메모리, CD4+ 중심 메모리 및 활성화 된 CD4+ 메모리의 비율이 더 높았다. 이 데이터는 뮤린 및 인간 모델에 대한 다른 연구와 일치하며, 임신 중에 기억 T 세포 하위 유형이 생성되고 출산 후에도 변경된다는 가설을 뒷받침합니다. CD4+ 중심 기억 및 이펙터 메모리 림프구는 또한 임신 후 CD69를 발현하여 항원 노출로 인한 지속적인 활성화를 시사하여 미세 교환체와의 가능한 상관 관계를 시사한다. CD8+ 림프구 집단과 관련하여, 임신 후 변화가 관찰되었으며, 특히 임신 한 여성에 비해 임신 한 여성에서 말초 혈액에서 더 높은 CD8+ 이펙터 기억의 인구가 더 높은 것으로 관찰되었다.

고려해야 할 또 다른 요소는 태반과 종양 사이의 항원 공유의 존재 (예를 들어, MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1)는 뮤린 모델 및 고형 종양 환자에 대해 수행 된 다양한 연구에서보고 된 것입니다. 태반은 종양과 매우 유사한 성장 및 혈관 화 메커니즘, 항원 결정 인자 및 면역 탈출 메커니즘을 나타내는 것을 고려할 때, 항 종양 면역 요법으로서 면역 성 평방 백신 접종의 역할이 생체 내 모델에서 가정되었다. 태반이 고체 신 생물과 공통적으로 몇 가지 항원 (예 : 암 테스티스 패밀리에 속하는 항원)을 제시한다는 사실은 다수의 여성이 특정 항원 결정자의 존재하에 인식하고 활성화 할 수있는 기억 T 림프구를 가질 수 있음을 시사한다. 반대로, 종양에 의해 발현 된 태반 항원에 특이적인 조절 T 세포의 이전 임신을 가진 여성의 지속성은 임신이 종양 항원에 대한 더 큰 내성을 유도하여 면역 체크 포인트 억제제의 결과에 부정적인 영향을 미친다는 것을 시사 할 수있다.

마지막으로, 임신은 높은 수준의 성 호르몬에 노출되어 종양 발병에 영향을 줄 수 있습니다. 일부 실험 모델에서 프로게스테론은 면역 억제 활동을 입증했지만, 임신 초기 단계에서 순환 프로게스테론의 증가는 특히 50 년 미만의 여성에서 유방암 발병에 대한 보호 효과를 보여 주었고, 임신 중에 높은 수준의 에스트라 디올과 테스토스테론 수준은 유방암의 위험 증가와 관련이 있습니다.

지금까지보고 된 모든 데이터에 비추어, 면역계가 동적이지만 민감한 변화에 대한 민감한 시스템이라는 점을 고려할 때, 임신으로 인한 것과 같은 장기적인 변화가 ICI에 대한 반응에 변화를 일으킬 수 있고, 따라서 다른 예후를 유발할 수 있는지 평가하는 것이 상당한 관심이다. 이 연구의 목적은 하나 이상의 임신을했고 치료 시작으로부터의 거리가 부인과 신 생물 환자에서 ICI (면역 요법, 면역 요법과의 화학 요법의 조합)와 관련된 잠재적 이점에 영향을 줄 수 있는지 평가하는 것입니다.