Die Wirkung früherer Schwangerschaften bei Patienten mit gynäkologischen Neoplasmen, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden (FECONDE)

Im letzten Jahrzehnt hat das Aufkommen der Immuntherapie die therapeutische Landschaft für verschiedene Krankheiten vollständig verändert, was zu signifikanten Überlebensverbesserungen bei Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen wie nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Melanom, Nierenkrebs und dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) führt. Die Immuntherapie ist eine innovative Behandlungsmodalität, die die Aktivierung des Immunsystems nutzt und es dazu anregt, gegen Krebszellen zu reagieren. Unter den verschiedenen im Laufe der Jahrzehnte experimentellen immuntherapeutischen Ansätze basiert die besten Ergebnisse auf monoklonalen Antikörpern, die bestimmte Immuncheckpunkte (ICI) hemmen können, um Wege der "Selbsttoleranz" zu stimulieren. Durch die Hemmung dieser inhibitorischen Wege, d. H. Die Hemmung der "physiologischen Bremse", wird das Immunsystem reaktiviert, um sie gegen Krebszellen zu stimulieren. Insbesondere sind sowohl CTLA-4 (zytotoxische t-lymphozyten-assoziiert-4) als auch pd-1 (programmiertes Zelltod-Protein 1) Rezeptoren, die im Allgemeinen auf T-Lymphozyten exprimiert werden, die mit CD80/CD86 und PD-L1/PD-L2 interagieren. Diese Wechselwirkung fördert die Immunerziehung durch Krebszellen und bevorzugt das Fortschreiten der Krankheit.

In jüngerer Zeit wurde auch die Immuntherapie in gynäkologischen Tumoren untersucht. Bei Gebärmutterhalskrebs erster Linie hat die Kombination von Chemotherapie und Pembrolizumab +/- Bevacizumab in der Population mit PD-L1-Expression ≥ 1% Vorteile gezeigt, beide hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Median nicht erreicht, HR für den Tod 0,64; Die Immuntherapie wurde auch in der zweiten Linie untersucht. Tewari und Kollegen zeigten die größere Wirksamkeit von Cemiplimab (Anti-PD-1) als die vom Forschungsmittel ausgewählte Chemotherapie bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs nach einer Erstlinienbehandlung auf Platinbasis. Die Studie war hinsichtlich des Gesamtüberlebens positiv (12,0 gegenüber 8,5 Monaten; HR für den Tod 0,69; 95% CI, 0,56 bis 0,84; zweiseitig p <0,001), jedoch nicht in Bezug auf progressionsfreies Überleben (2,8 gegenüber 2,9 Monaten; HR für Progression oder Tod, 0,75; 95% CI, 0,63 bis 0,89; zweiseitig P <0,001).

Die Immuntherapie wurde auch bei Endometriumkrebs untersucht. Insbesondere in der rezidivierenden/metastatischen Umgebung mit mindestens einer Linie von Chemotherapie auf Platinbasis der Phase 3 Keynote-775-Studie randomisierte Patienten (durch Mikrosatelliteninstabilität geschichtet), MSI, erhalten Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib Versus Investigator Chemotherapy. Diese Studie zeigte Vorteile sowohl bei der Gesamt-MSS/PMMR-Population als auch bei MSI-Hoch-/DMMR-Patienten in Bezug auf das Gesamtüberleben (18,3 gegenüber 11,4 Monaten; HR für den Tod 0,62; 95% CI, 0,51 bis 0,75; Progressionsfreies Überleben (7,2 gegenüber 3,8 Monaten; HR für Progression oder Tod, 0,56; 95% CI, 0,47 bis 0,66, p <0,001 und 6,6 vs. 3,8 Monate; HR für Progression oder Tod, 0,60; 95% CI, 0,50 bis 0,72; P <0,001). Ein weiteres immuntherapeutisches Medikament, das in derselben Umgebung verwendet wird, jedoch nur bei MSI-High/DMMR-Patienten, ist Dostarlimab. Die Granatstudie zeigte eine Wahrscheinlichkeit einer progressionsfreien Krankheit nach 6 Monaten (95% CI 4,1-18 Monate) und das Gesamtüberleben nicht erreicht (95% CI 27,1-nr).

Trotz der hervorragenden Ergebnisse, die in Studien gezeigt und in der klinischen Praxis effektiv verifiziert wurden, können nicht alle Patienten dauerhafte Vorteile von der ICI -Therapie erzielen. Zum Beispiel in NSCLC, das die größte Gruppe von Patienten darstellt, die mit der Immuntherapie nach Zahlen behandelt wurden, sind 16% der Patienten nach 5 Jahren noch am Leben, und etwa die Hälfte der mit einer Immuntherapie behandelten Patienten hat keinen wirklichen Nutzen aus der Behandlung erhalten. Beim Melanom zeigen die Daten, obwohl er ermutigender ist als bei anderen Pathologien, einen Prozentsatz der langfristigen Überlebenden nach 5 Jahren mit einem Anti-PD-1-ICI von etwa 40%. Angesichts der Nichtwirkung der Immuntherapie bei allen Patienten ist es zunehmend klinisch relevant, mögliche prädiktive Faktoren für die Reaktion auf diese Art der Behandlung zu finden. Bisher bleibt der einzige Vorhersagefaktor für die Reaktion auf die Behandlung von Anti-PD-1/PD-L1 ICI, wenn auch mit vielen Einschränkungen und sehr unterschiedlichen Spezifität, selbst bei verschiedenen Pathologien, die Expression von PD-L1.

In dem Versuch, Faktoren zu finden, die uns besser bei der Auswahl von Patienten zur Verabreichung von ICIs leiten können, wurde beobachtet, dass das weibliche Geschlecht im Vergleich zum männlichen Geschlecht bei Patienten mit Melanom und NSCLC mit weniger Nutzen verbunden ist. Bei Überprüfung der verfügbaren Daten in der Literatur wird diese reduzierte Wirksamkeit nur in Einstellungen für Mono-Immuntherapie bestätigt, während Frauen, wenn Chemo-Immuno-Kombinationen verabreicht werden, mehr Vorteile als Männer zeigen.

Unter den möglichen Unterschieden im Zusammenhang mit der Reaktion auf die Immuntherapie aufgrund von Geschlecht kann eine Schwangerschaft eine Rolle spielen. Damit eine Schwangerschaft erfolgreich ist, ist ein ordnungsgemäßes Gleichgewicht zwischen dem "invasiven" Trophoblasten und der "rezeptiven" mütterlichen Decidua erforderlich. In der Vergangenheit wird angenommen, dass während der Schwangerschaft eine Verschiebung von einer Th1-vermittelten Reaktion auf eine Th2-vermittelte Reaktion aufgrund des Vorhandenseins der Plazenta vorliegt, die Progesteron und Zytokine wie IL-4 erzeugt, um eine Th2-vermittelte Reaktion zu induzieren, um die fetale Toleranz gemäß dem Wirts-Tragen-Modell zu gewährleisten. Neuere Studien haben hervorgehoben, dass die Immunologie in der Schwangerschaft nicht auf das Modell des Wirts-Graft-Modells reduziert werden kann. Während der Schwangerschaft gibt es jedoch drei Stufen: zunächst ein entzündungshemmendes Stadium, das mit Implantation und Plazent assoziiert ist, und dann ein mit dem Fetalwachstum verbundener Immunsuppressiva-Stadium und schließlich ein neuer entzündungsorientierter Staat, das auf Arbeiten initiieren.

Um einen immunologischen Toleranzzustand gegenüber väterlichen Antigenen während der Schwangerschaft aufrechtzuerhalten, ist die Rolle von Treg -Lymphozyten, eine Untergruppe von T -Lymphozyten mit immunsuppressiven Eigenschaften und eine unverzichtbare Rolle bei der Immunantwort auf Krebs, grundlegend. In der Tat wird bei normalen Schwangerschaften eine höhere Anzahl von Tregs beobachtet. Die Expansion von fetalspezifischen Treg-Lymphozyten während der Schwangerschaft und deren Erhaltungspostpartum kann die schützende Wirkung der ersten Schwangerschaft gegen nachfolgende immunbezogene Komplikationen erklären. Die Notwendigkeit, dass fetalspezifische Tregs für eine ordnungsgemäße Schwangerschaft von wesentlicher Bedeutung sind, wird in einer Studie zu Mausmodellen nachgewiesen, bei denen die Blockierung der Treg-Differenzierung mit dem Verlust des Fötus verbunden ist. Tatsächlich bleiben nach der Geburt die mütterlichen Tregs mit der fetalen Spezifität in den ersten 100 Tagen nach der Schwangerschaft auf erhöhten Niveaus und nehmen dann allmählich ab, wobei die Fähigkeit, während einer zweiten Schwangerschaft bei der Begegnung mit demselben väterlichen fetalen Antigen schnell wieder zu expandieren.

Während der Schwangerschaft zeigen Frauen auch eine Zunahme der PD-1-Expression auf T-Lymphozyten im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen, während die reduzierten PD-1- und PD-L1-Spiegel mit der Proliferation des Th17-Phänotyps mit einem Treg/Th17-Ungleichgewicht und Schwangerschaftskomplikationen verbunden zu sein scheinen. Die immunsuppressive Wirkung des PD-1-Weges scheint sowohl bei Schwangerschaft als auch bei Krebs ähnliche Mechanismen zu haben, obwohl sie entgegengesetzte Wirkungen haben.

Ein weiterer Punkt von erheblichem Interesse am Kontext von Veränderungen des Immunsystems mit möglichen Auswirkungen auf die Reaktion auf die Immuntherapie wird durch den fetalen Mikrochimerismus dargestellt, ein Prozess, der bereits während der Schwangerschaft beginnt. Mikrochimerezellen sind seltene Zellen, die in einer Person vorkommen, die von einem anderen Individuum stammt und sich genetisch vom Wirt unterscheidet, während der Mikrochimerismus sich auf die Zirkulation von fetalen Zellen bezieht, die paternal-fetale Antigene exprimieren, die jahrelang im mütterlichen Blut zirkulieren können. Es wurde auch gezeigt, dass fetale mikrochimere Zellen (FMCs) kein zufälliges "Souvenir" der Schwangerschaft sind, sondern absichtlich beibehalten werden, um potenzielle zukünftige Schwangerschaften zu bevorzugen. Die progressive Zunahme von fetalen Zellen in verschiedenen mütterlichen Geweben während der Schwangerschaft korreliert mit der systemischen Expansion von immunsuppressiven CD4+ T -Lymphozyten. Fetale Antigen-spezifische CD4+ -T-Zellen vermehren sich bevorzugt und differenzieren in Tregs, wie die erhöhte Expression von Foxp3 gezeigt. Daher kann gefolgert werden, dass der fetale Mikrochimerismus eine antigene Erinnerung verursachen kann, die für die Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses von schwangerschaftsbedingten Tregs von entscheidender Bedeutung sein kann. Diese mikrochimeren Zellen haben schützende Antikrebsfunktionen bei Meningiom und Glioblastom gezeigt. Insbesondere für Glioblastom -Patienten hat das Vorhandensein von FMCs einen positiven prognostischen Wert gezeigt, der mit einem längeren Überleben verbunden ist. Ihre Expression wurde auch mit dem Schutz gegen Eierstockkrebs in Verbindung gebracht, wenn man bedenkt, dass Frauen mit Schwangerschaften im älteren Alter ein höheres FMC -Spiegel aufweisen und im Vergleich zu Frauen, die in jüngeren Alter Schwangerschaften hatten, stärker vor Eierstockkrebs geschützt sind. In Anbetracht der unterschiedlichen Zusammensetzung der Tumor -Mikroumgebung, die auf der Tumorhistologie basiert, spielen FMC jedoch je nach den Tumortypen unterschiedliche Rollen. Zum Beispiel haben Jørgensen et al. fanden heraus, dass das Vorhandensein von FMCs mit einem verringerten Risiko für Brustkrebs verbunden war, jedoch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs.

Eine mögliche Erklärung für die Erzeugung des durch Schwangerschaft induzierten lymphozytischen Gedächtnisses ist die Exposition gegenüber väterlichen Fetalantigenen. Zunächst sind naive T -Zellen durch Samenflüssigkeit dem männlichen Antigen ausgesetzt. Eine anschließende Begegnung mit den Antigenen tritt während der Schwangerschaft durch Exposition gegenüber fetalen Antigenen auf dem Trophoblasten und durch fötale Mikrochimerismus auf. Schließlich bleibt das mütterliche Immunsystem in der postpartalen Zeit durch Mikrochimerismus fetalen Antigenen ausgesetzt.

Nach der Hypothese, dass eine Schwangerschaft zur Aktivierung, Erzeugung und Expansion von Effektor- und Zentralgedächtnislymphozytenpools führt, die vor der Schwangerschaft vorhanden sind, und dass die Schwangerschaft selbst eine anhaltende Zunahme dieser Komponenten nach der Geburt verursacht, kieffer et al. entwarf eine Beobachtungsstudie zur Bewertung von Lymphozyten-Subpopulationen bei schwangeren Frauen, Frauen nach der Schwangerschaft (Median von 18 Monaten nach der Geburt) und nulliparösen Frauen. Diese Studie zeigte, dass eine Schwangerschaft sowohl kurzfristige als auch langfristige Auswirkungen auf CD4+ und CD8+ -Lymphozyten im peripheren Blut hat. Kurzfristig wird in Primigravida ein höherer Prozentsatz des CD4+ -Effektorspeichers und aktivierten CD4+ -Stremen -Lymphozyten nachgewiesen. Als anhaltende Effekte wurde bei parösen Frauen ein höherer Anteil des CD4+ - und CD8+ Effector Memory, CD4+ Central Memory und dem aktivierten CD4+ -Demory beobachtet. Diese Daten stimmen mit anderen Studien zu Maus- und menschlichen Modellen überein und stützen die Hypothese, dass während der Schwangerschaft die Subtypen der Gedächtnis -T -Zellen erzeugt werden und nach der Geburt verändert bleiben. Sowohl CD4+ Central Memory als auch Effector Memory Lymphozyten exprimierten auch CD69 nach der Schwangerschaft, was auf eine anhaltende Aktivierung aufgrund einer Antigenexposition hinweist, was auf eine mögliche Korrelation mit dem Mikrochimerismus hinweist. In Bezug auf die CD8+ -Lymphozytenpopulation wurden nach der Schwangerschaft Veränderungen beobachtet, insbesondere eine höhere Population von CD8+ -Effektorgedächtnis im peripheren Blut bei Frauen, die eine Schwangerschaft hatten, im Vergleich zu Frauen, die noch nie eine hatten.

Ein weiteres zu berücksichtigendes Element ist das Vorhandensein von Antigen-Teilen zwischen Plazenta und Tumor (z. B. Mage-A3, Mage-A4, NY-ESO-1), die in verschiedenen Studien an Mausmodellen und auch bei Patienten mit soliden Tumoren berichtet wurden. In Anbetracht der Tatsache, dass die Plazenta Wachstums- und Vaskularisierungsmechanismen, Antigen -Determinanten und Immun -Fluchtmechanismen zeigt, die einem Tumor sehr ähnlich sind, wurde eine Rolle für die Immunoplazentalimpfung als Antitumor -immunologische Therapie in In -vivo -Modellen angenommen. Die Tatsache, dass die Plazenta mehrere Antigene (z. Umgekehrt könnte die Persistenz bei Frauen mit früherer Schwangerschaft von regulatorischen T -Zellen, die auch vom Tumor exprimierten Plazenta -Antigene spezifisch sind, darauf hindeuten, dass eine Schwangerschaft eine größere Toleranz gegenüber Tumorantigenen führt, was sich negativ auf das Ergebnis von Immun -Checkpoint -Inhibitoren auswirkt.

Schließlich könnte eine Schwangerschaft die Tumorentwicklung aufgrund der Exposition gegenüber hohen Geschlechtshormonen beeinflussen. Obwohl in einigen experimentellen Modellen Progesteron immunsuppressive Aktivität gezeigt hat, haben erhöhte Spiegel an zirkulierendem Progesteron in den frühen Stadien der Schwangerschaft gezeigt, dass eine schützende Wirkung auf die Entwicklung von Brustkrebs, insbesondere bei Frauen unter 50 Jahren, eine hohe Spiegel an Estradiol und Testosteron während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko von Brustkrebs korreliert.

Angesichts aller bisher gemeldeten Daten, wenn man bedenkt, dass das Immunsystem ein dynamisches, aber empfindliches System für Veränderungen ist, ist es von großem Interesse zu bewerten, wie langfristige Veränderungen wie die durch Schwangerschaft verursachten Variationen in der Reaktion auf ICI und damit eine andere Prognose verursachen können. Das Ziel dieser Studie ist es zu bewerten, ob eine oder mehrere Schwangerschaften und der Abstand vom Beginn der Behandlung den potenziellen Nutzen im Zusammenhang mit der Behandlung mit ICI (Immuntherapie, Kombination von Chemotherapie mit Immuntherapie) bei Patienten mit gynäkologischen Neoplasmen beeinflussen können.