Effekten af ​​tidligere graviditeter hos patienter med gynækologiske neoplasmer behandlet med PD-1/PD-L1-hæmmere (FECONDE)

I det sidste årti har fremkomsten af ​​immunterapi fuldstændigt ændret det terapeutiske landskab for forskellige sygdomme, hvilket har ført til betydelige forbedringer i overlevelse for patienter med forskellige tilstande, såsom ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), melanom, nyrecancer og tredobbelt-negativ brystkræft (TNBC). Immunoterapi er en innovativ behandlingsmodalitet, der udnytter aktiveringen af ​​immunsystemet, hvilket stimulerer det til at reagere mod kræftceller. Blandt de forskellige immunoterapeutiske tilgange, der er eksperimenteret med i løbet af årtier, er den, der har opnået de bedste resultater, baseret på monoklonale antistoffer, der er i stand til at hæmme visse immunkontrolpunkter (ICI) for at stimulere veje til "selvtolerance". Ved at hæmme disse inhiberende veje, dvs. inhibering af den "fysiologiske bremse", genaktiveres immunsystemet for at stimulere det mod kræftceller. Specifikt er både CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocyt-associeret-4) og PD-1 (programmeret celledødprotein 1) receptorer generelt udtrykt på T-lymfocytter, der interagerer henholdsvis med CD80/CD86 og PD-L1/PD-L2. Denne interaktion fremmer immununddragelse af kræftceller og favoriserer sygdomsprogression.

For nylig er immunterapi også blevet undersøgt i gynækologiske tumorer. I første linje livmoderhalskræft har kombinationen af ​​kemoterapi og pembrolizumab +/- bevacizumab vist fordele i befolkningen med PD-L1-ekspression ≥ 1%, både med hensyn til samlet overlevelse (median ikke nået, HR for død 0,64; 95% CI 0,50 til 0,81, p <0,001) og i forhold til progression-free overlevede til død sammenlignet med kemo. Immunoterapi er også blevet undersøgt i andenliniebehandlinger. Tewari og kolleger demonstrerede den større effektivitet af cemiplimab (anti-PD-1) sammenlignet med kemoterapi valgt af efterforskeren hos patienter med livmoderhalskræft, der skrider frem efter en platinbaseret førsteliniebehandling. Undersøgelsen var positiv med hensyn til samlet overlevelse (12,0 mod 8,5 måneder; HR for død, 0,69; 95% Cl, 0,56 til 0,84; tosidet P <0,001) men ikke med hensyn til progressionsfri overlevelse (2,8 mod 2,9 måneder; HR for progression eller død, 0,75; 95% CI, 0,63 til 0,89; to-sidede P <0,001).

Immunoterapi er også blevet undersøgt i endometrial kræft. Især i den tilbagevendende/metastatiske indstilling forbehandlet med mindst en linje af platinbaseret kemoterapi, fase 3 Keynote-775-undersøgelse randomiserede patienter (stratificeret ved mikrosatellit-ustabilitet, MSI) til at modtage pembrolizumab i kombination med lenvatinib versus undersøgelsesvalg kemoterapi. Denne undersøgelse viste fordele i både den samlede MSS/PMMR-population og hos MSI-høje/DMMR-patienter, med hensyn til samlet overlevelse (18,3 mod 11,4 måneder; HR for død 0,62; 95% CI, 0,51 til 0,75; P <0,001 og 17,4 mod 12,0 måneder; hr for død, 0,68; 95% CI, 0,56 til 0,001; Progression-fri overlevelse (7,2 mod 3,8 måneder; HR for progression eller død, 0,56; 95% Cl, 0,47 til 0,66, P <0,001 og 6,6 vs. 3,8 måneder; HR for progression eller død, 0,60; 95% CI, 0,50 til 0,72; P <0,001). Et andet immunoterapeutisk lægemiddel anvendt i samme indstilling, men kun hos MSI-høje/DMMR-patienter er dostarlimab. Garnetundersøgelsen viste en sandsynlighed for sygdomsprogressionfri efter 6 måneder (95% CI 4,1-18 måneder) og den samlede overlevelse ikke nået (95% CI 27,1-NR).

På trods af de fremragende resultater, der er demonstreret i studier og effektivt verificeret i klinisk praksis, kan ikke alle patienter opnå varige fordele ved ICI -terapi. F.eks. I NSCLC, der repræsenterer den største gruppe patienter behandlet med immunterapi efter antal, lever 16% af patienterne stadig ved 5 år, og ca. halvdelen af ​​de patienter, der blev behandlet med immunterapi, opnåede ikke en reel fordel ved behandlingen. I melanom viser dataene, selvom de er mere opmuntrende end i andre patologier, en procentdel af langvarige overlevende efter 5 år med anti-PD-1 ICI på ca. 40%. I betragtning af ikke-effektiviteten af ​​immunterapi hos alle patienter, er det i stigende grad klinisk relevant at finde mulige forudsigelige faktorer for responsen på denne type behandling. Til dato forbliver den eneste forudsigelige faktor for respons på anti-PD-1/PD-L1 ICI-behandling, omend med mange begrænsninger og meget forskellige specificitet, selv blandt forskellige patologier, udtrykket af PD-L1.

I forsøget på at finde faktorer, der er i stand til bedre at guide os til at vælge patienter til at administrere ICIS, er det blevet observeret, at det kvindelige køn er forbundet med mindre fordel sammenlignet med det mandlige køn hos patienter med melanom og NSCLC. Gennemgang af de tilgængelige data i litteraturen bekræftes denne reducerede effektivitet kun i mono-immunoterapiindstillinger, mens kvinder, når kemo-immuno-kombinationer administreres, viser flere fordele end mænd.

Blandt de mulige forskelle, der er relateret til responsen på immunterapi baseret på køn, kan graviditet spille en rolle. For at en graviditet skal få succes, er en ordentlig balance mellem den "invasive" trophoblast og den "modtagelige" moderlige decidua nødvendig. Historisk antages det, at der under graviditet under graviditet er et skift fra en Th1-medieret respons på en Th2-medieret respons på grund af tilstedeværelsen af ​​placenta, der producerer progesteron og cytokiner, såsom IL-4, med det formål at inducere en Th2-medieret respons for at sikre føtal tolerance i henhold til værts-graftmodellen. Nyere undersøgelser har fremhævet, at immunologien i graviditeten ikke kan reduceres til værts-graft-modellen, men under graviditet er der tre faser: oprindeligt et pro-inflammatorisk trin forbundet med implantation og placentation, derefter et immunsuppressivt trin forbundet med føtal vækst og til sidst en ny pro-inflammatorisk stat, der sigter mod at påbegynde arbejdskraft.

For at opretholde en immunologisk tolerancetilstand over for faderlige antigener under graviditet er rollen af ​​Treg -lymfocytter, en undergruppe af T -lymfocytter med immunsuppressive egenskaber og en uundværlig rolle i immunresponset mod kræft, grundlæggende. Under normale graviditeter observeres faktisk et højere antal Tregs. Udvidelsen af ​​føtalspecifikke Treg-lymfocytter under drægtighed og deres vedligeholdelsespostpartum kan forklare den beskyttende virkning af den første graviditet mod efterfølgende immunrelaterede komplikationer. Nødvendigheden af, at føtalspecifikke TREG'er er vigtige for en ordentlig graviditet, demonstreres i en undersøgelse af murine modeller, hvor blokeringen af ​​TREG-differentiering er forbundet med føtaltab. Faktisk, efter fødslen, forbliver moderlige Tregs med føtal specificitet på forhøjede niveauer for de første 100 dage efter graviditet og falder derefter gradvist, hvilket stadig opretholder evnen til hurtigt at udvide under en anden graviditet, når de støder på den samme faderlige føtal antigen.

Under graviditet viser kvinder også en stigning i PD-1-ekspression på T-lymfocytter sammenlignet med ikke-gravide kvinder, mens reducerede niveauer af PD-1 og PD-L1 ser ud til at være forbundet med spredning af Th17-fænotypen med en Treg/Th17-ubalance og graviditetskomplikationer. Den immunsuppressive virkning af PD-1-stien ser ud til at have lignende mekanismer i både graviditet og kræft, skønt med modsatte effekter.

Et andet punkt af betydelig interesse i sammenhæng med ændringer i immunsystemet med mulige effekter på responsen på immunterapi er repræsenteret af føtal mikrochimerisme, en proces, der allerede begynder under graviditet. Mikrochimeriske celler er sjældne celler, der findes i et individ, der stammer fra et andet individ og er genetisk adskilt fra værten, mens mikrochimerisme henviser til cirkulationen af ​​føtalceller, der udtrykker faternal-føtal antigener, der kan cirkulere i moderlig blod i årevis. Det er også blevet påvist, at føtal mikrochimeriske celler (FMC'er) ikke er en tilfældig "souvenir" af graviditet, men bevares med vilje for at favorisere potentielle fremtidige graviditeter. Den progressive stigning af føtalceller inden for forskellige modervæv under graviditet korrelerer med den systemiske ekspansion af immunsuppressive CD4+ T -lymfocytter. Fosterantigenspecifikke CD4+ T-celler spreder fortrinsvis og differentieres til Tregs, som demonstreret ved den øgede ekspression af Foxp3. Derfor kan det udledes, at føtal mikrochimerisme kan forårsage en antigen påmindelse, der kan være afgørende for at opretholde den immunologiske hukommelse af graviditetsinducerede Tregs. Disse mikrochimeriske celler har vist beskyttende anticancerfunktioner i meningiom og glioblastoma. For glioblastomapatienter har tilstedeværelsen af ​​FMC'er især vist en positiv prognostisk værdi, der er forbundet med langvarig overlevelse. Deres udtryk har også været forbundet med beskyttelse mod kræft i æggestokkene, i betragtning af at kvinder, der har haft graviditeter i ældre aldre, har højere niveauer af FMC'er og er mere beskyttet mod kræft i æggestokkene sammenlignet med kvinder, der havde graviditeter i yngre aldre. I betragtning af den forskellige sammensætning af tumormikromiljøet baseret på tumorhistologi kan FMC'er imidlertid spille forskellige roller afhængigt af tumortyperne. For eksempel Jørgensen et al. fandt, at tilstedeværelsen af ​​FMC'er var forbundet med en reduceret risiko for brystkræft, men en øget risiko for at udvikle kolorektal kræft.

En mulig forklaring på genereringen af ​​graviditetsinduceret lymfocytisk hukommelse er eksponering for faternal-fetale antigener. Oprindeligt udsættes naive T -celler for det mandlige antigen gennem sædvæske. Et efterfølgende møde med antigenerne forekommer under graviditet gennem eksponering for føtalantigener på trophoblast og gennem føtal mikrochimerisme. Endelig, i postpartum -perioden, forbliver moderens immunsystem udsat for føtalantigener gennem mikrochimerisme.

Efter hypotesen om, at graviditet fører til aktivering, generation og udvidelse af effektor og centralhukommelseslymfocytpuljer, der eksisterer før graviditet, og at graviditeten i sig selv forårsager en vedvarende stigning i disse komponenter postpartum, Kieffer et al. Designet en observationsundersøgelse til evaluering af lymfocytunderpopulationer hos gravide kvinder, kvinder efter graviditet (median på 18 måneder efter fødslen) og nulliparøse kvinder. Denne undersøgelse viste, at graviditet har både kortvarige og langtidsvirkninger på CD4+ og CD8+ lymfocytter i perifert blod. På kort sigt demonstreres en højere procentdel af CD4+ effektorhukommelse og aktiveret CD4+ hukommelseslymfocytter i Primigravida. Som vedvarende effekter blev en højere andel af CD4+ og CD8+ effektorhukommelse, CD4+ Centralhukommelse og aktiveret CD4+ -hukommelse set hos parous kvinder. Disse data er i overensstemmelse med andre undersøgelser af murine og menneskelige modeller, der understøtter hypotesen om, at hukommelses -T -cellesubtyper genereres under graviditet og forbliver ændret efter fødsel. Både CD4+ Centralhukommelse og effektorhukommelseslymfocytter udtrykte også CD69 efter graviditet, hvilket antydede vedvarende aktivering på grund af antigeneksponering, hvilket antyder en mulig sammenhæng med mikrochimerisme. Med hensyn til CD8+ lymfocytpopulation blev der observeret ændringer efter graviditet, specifikt en højere population af CD8+ effektorhukommelse i perifert blod hos kvinder, der har haft en graviditet sammenlignet med kvinder, der aldrig har haft en.

Et andet element at overveje er eksistensen af ​​antigendeling mellem placenta og tumor (f.eks. Mage-A3, Mage-A4, NY-ESO-1) rapporteret i forskellige undersøgelser udført på murine modeller og også hos patienter med faste tumorer. I betragtning af, at placentaen viser vækst- og vaskulariseringsmekanismer, antigene determinanter og immunflugtmekanismer, der ligner en tumor, er en rolle for immunoplacentalvaccination som antitumorimmunologisk terapi blevet antaget i in vivo -modeller. Det faktum, at placentaen præsenterer adskillige antigener (såsom dem, der tilhører kræft-testis-familien) til fælles med faste neoplasmer antyder, at multiparøse kvinder kan have hukommelse T-lymfocytter, der er i stand til at genkende og aktivere i nærvær af specifikke antigene determinanter, påvirker positivt udgangen af ​​immunoterapi-behandling. Omvendt kunne persistensen hos kvinder med tidligere graviditet af regulatoriske T -celler, der er specifikke for placentantigener, også udtrykt af tumoren antyde, at graviditet inducerer større tolerance over for tumorantigener, hvilket negativt påvirker resultatet af immuncheckpointinhibitorer.

Endelig kunne graviditet påvirke tumorudvikling på grund af eksponering for høje niveauer af kønshormoner. Selvom progesteron i nogle eksperimentelle modeller har vist immunsuppressiv aktivitet, har øgede niveauer af cirkulerende progesteron i de tidlige stadier af graviditeten vist en beskyttende virkning på brystkræftudviklingen, især hos kvinder under 50 år, mens høje niveauer af østradiol og testosteron under graviditet er korreleret med en øget risiko for brystkræft.

I lyset af alle de hidtil rapporterede data, i betragtning af at immunsystemet er et dynamisk, men følsomt system til ændringer, er det af betydelig interesse at evaluere, hvor langsigtede ændringer som dem, der er forårsaget af graviditet, kan forårsage variationer i responsen på ICI og dermed en anden prognose. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om det at have haft en eller flere graviditeter og afstanden fra starten af ​​behandlingen kan påvirke den potentielle fordel, der er relateret til behandling med ICI (immunterapi, kombination af kemoterapi med immunterapi) hos patienter med gynækologiske neoplasmer.