O efeito de gestações anteriores em pacientes com neoplasias ginecológicas tratadas com inibidores de PD-1/PD-L1 (FECONDE)

Na última década, o advento da imunoterapia mudou completamente o cenário terapêutico para várias doenças, levando a melhorias significativas na sobrevida para pacientes com diferentes condições, como câncer de pulmão de células não pequenas (CPNP), melanoma, câncer de rim e câncer de mama negativo triplo (TNBC). A imunoterapia é uma modalidade inovadora de tratamento que alavanca a ativação do sistema imunológico, estimulando -o a responder contra células cancerígenas. Entre as várias abordagens imunoterapêuticas experimentadas ao longo das décadas, a que alcançou os melhores resultados é baseada em anticorpos monoclonais capazes de inibir certos pontos de verificação imune (ICI) para estimular as vias de "autolerância". Ao inibir essas vias inibitórias, isto é, inibir o "freio fisiológico", o sistema imunológico é reativado para estimulá -lo contra células cancerígenas. Especificamente, o CTLA-4 (linfócito t citotóxico-associado-4) e PD-1 (proteína de morte celular programada 1) são receptores geralmente expressos em linfócitos T que interagem respectivamente com CD80/CD86 e PD-L1/PD-L2. Essa interação promove a evasão imune por células cancerígenas, favorecendo a progressão da doença.

Mais recentemente, a imunoterapia também foi explorada em tumores ginecológicos. No câncer cervical de primeira linha, a combinação de quimioterapia e pembrolizumab +/- bevacizumab mostrou benefícios na população com expressão de PD-L1 ≥ 1%, ambos em termos de sobrevida global (mediana não atingida, RH para morte de 0,64; 95% de ci 0,81 a 0,81, P <0,001) e em termos de progressão de 0,64; 95% 0,81 a 0,81, P <0,001) e em termos de progressão de 0,64; 95% 0,81, em comparação a 0,81, P <0,001) e em termos de idade, em comparação com os termos de 95% em comparação a 0,81, P <0,001) e em termos de progresso de 0,64; A imunoterapia também foi estudada em tratamentos de segunda linha. Tewari e colegas demonstraram a maior eficácia do cemiplimab (anti-PD-1) em comparação com a quimioterapia escolhida pelo investigador em pacientes com câncer cervical progredindo após um tratamento de primeira linha baseado em platina. O estudo foi positivo em termos de sobrevida global (12,0 vs. 8,5 meses; HR para morte, 0,69; IC 95%, 0,56 a 0,84; P de dois lados <0,001), mas não em termos de sobrevida livre de progressão (2,8 vs 2,9 meses; HR para progressão ou morte, 0,75; 95%).

A imunoterapia também foi explorada no câncer endometrial. Em particular, no cenário recorrente/metastático pré-tratado com pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina, a Fase 3 Keynote-775 estuda pacientes randomizados (estratificados pela instabilidade do microssatélite, MSI) para receber a quimioterapia de Pembolizumab em combinação com lenvatinibe versus da escolha do investigador. Este estudo demonstrou benefícios tanto na população geral de MSS/PMMR quanto em pacientes com MSI-High/DMMR, em termos de sobrevida global (18,3 vs 11,4 meses; HR para morte 0,62; IC 95%, 0,51 a 0,75; p <0,001 e 17,4 vs. 12,0 meses; HR para morte, 0,75; Sobrevida livre de progressão (7,2 vs 3,8 meses; HR para progressão ou morte, 0,56; IC 95%, 0,47 a 0,66, p <0,001 e 6,6 vs. 3,8 meses; HR para progressão ou morte, 0,60; IC 95%, 0,50 a 0,72; p <0,001). Outro medicamento imunoterapêutico usado no mesmo cenário, mas apenas em pacientes com MSI-High/DMMR é o Dostarlimab. O estudo GARNET mostrou uma probabilidade de livre progressão da doença aos 6 meses (IC 95% 4,1-18 meses) e a sobrevida global não atingida (IC 95% 27,1-NR).

Apesar dos excelentes resultados demonstrados em estudos e efetivamente verificados na prática clínica, nem todos os pacientes podem alcançar benefícios duradouros da terapia com ICI. Por exemplo, no NSCLC, que representa o maior grupo de pacientes tratados com imunoterapia por números, 16% dos pacientes ainda estão vivos aos 5 anos e cerca de metade dos pacientes tratados com imunoterapia não obteve um benefício real do tratamento. No melanoma, os dados, embora mais encorajadores do que em outras patologias, mostram uma porcentagem de sobreviventes de longo prazo aos 5 anos com ICI anti-PD-1 de cerca de 40%. Dada a não eficácia da imunoterapia em todos os pacientes, é cada vez mais clinicamente relevante encontrar possíveis fatores preditivos para a resposta a esse tipo de tratamento. Até o momento, o único fator preditivo para a resposta ao tratamento anti-PD-1/PD-L1 ICI, embora com muitas limitações e especificidade muito diferente, mesmo entre diferentes patologias, continua sendo a expressão de PD-L1.

Na tentativa de encontrar fatores capazes de nos guiar melhor na escolha dos pacientes para administrar ICIs, foi observado que o sexo feminino está associado a menos benefícios em comparação com o sexo masculino em pacientes com melanoma e NSCLC. Analisando os dados disponíveis na literatura, essa eficácia reduzida é confirmada apenas em ambientes de mono-imunoterapia, enquanto que quando são administradas combinações de quimio-imuno, as mulheres mostram mais benefícios que os homens.

Entre as possíveis diferenças relacionadas à resposta à imunoterapia com base no sexo, a gravidez pode desempenhar um papel. Para que uma gravidez seja bem -sucedida, é necessário um equilíbrio adequado entre o trofoblasto "invasivo" e o decídio materno "receptivo". Historicamente, acredita-se que, durante a gravidez, haja uma mudança de uma resposta mediada por Th1 a uma resposta mediada por Th2 devido à presença da placenta que produz progesterona e citocinas como a IL-4, com o objetivo de induzir uma resposta mediada por Th2 para garantir a tolerância fetal de acordo com o modelo de gravação do hospedeiro. Estudos mais recentes destacaram que a imunologia na gravidez não pode ser reduzida ao modelo de enxerto-hospedeiro, mas durante a gravidez, existem três estágios: inicialmente, um estágio pró-inflamatório associado à implantação e placentação, então um estágio imunossupressor associado ao crescimento fetal e, finalmente, um novo estado pró-inflamatório se mira em trabalho de iniciação.

Para manter um estado de tolerância imunológica em relação aos antígenos paternos durante a gravidez, o papel dos linfócitos de Treg, um subgrupo de linfócitos T com propriedades imunossupressoras e um papel indispensável na resposta imune ao câncer, é fundamental. De fato, durante a gravidez normal, é observado um número maior de Tregs. A expansão dos linfócitos Treg específicos do feto durante a gestação e seu pós-parto de manutenção pode explicar o efeito protetor da primeira gravidez contra complicações subsequentes relacionadas a imunes. A necessidade de que os Tregs específicos do feto são essenciais para uma gravidez adequada é demonstrada em um estudo sobre modelos murinos em que o bloqueio da diferenciação de Treg está associado à perda fetal. De fato, após o nascimento, os tregs maternos com especificidade fetal permanecem em níveis elevados nos primeiros 100 dias após a gravidez e depois diminuem gradualmente, ainda mantendo a capacidade de re-explicar rapidamente durante uma segunda gravidez ao encontrar o mesmo antígeno fetal paterno.

Durante a gravidez, as mulheres também mostram um aumento na expressão de PD-1 nos linfócitos T em comparação com mulheres não gravadas, enquanto os níveis reduzidos de PD-1 e PD-L1 parecem estar associados à proliferação do fenótipo Th17 com um desequilíbrio Treg/Th17 e complicações de gravidez. O efeito imunossupressor da via PD-1 parece ter mecanismos semelhantes na gravidez e no câncer, embora com efeitos opostos.

Outro ponto de considerável interesse no contexto de alterações do sistema imunológico com possíveis efeitos na resposta à imunoterapia é representado pelo microquimerismo fetal, um processo que já começa durante a gravidez. As células microquiméricas são células raras encontradas em um indivíduo que se origina de outro indivíduo e é geneticamente distinto do hospedeiro, enquanto o microcimerismo se refere à circulação de células fetais que expressam antígenos paternos-pés que podem circular no sangue materno por anos. Também foi demonstrado que as células microquiméricas fetais (FMCs) não são uma "lembrança" aleatória da gravidez, mas são mantidas intencionalmente para favorecer possíveis gestações futuras. O aumento progressivo das células fetais dentro de diferentes tecidos maternos durante a gravidez se correlaciona com a expansão sistêmica de linfócitos CD4+ T imunossupressores. As células T CD4+ específicas do antígeno fetal proliferam preferencialmente e se diferenciam em Tregs, como demonstrado pelo aumento da expressão de Foxp3. Portanto, pode-se inferir que o microcimerismo fetal pode causar um lembrete antigênico que pode ser crucial para manter a memória imunológica dos Tregs induzidos pela gravidez. Essas células microciméricas mostraram funções anticâncer protetoras em meningioma e glioblastoma. Em particular, para pacientes com glioblastoma, a presença de FMCs mostrou um valor prognóstico positivo, sendo associado à sobrevida prolongada. Sua expressão também foi associada à proteção contra o câncer de ovário, considerando que as mulheres que tiveram gestações em idades mais velhas têm níveis mais altos de FMCs e são mais protegidos do câncer de ovário em comparação com as mulheres que tiveram gestações em idades mais jovens. No entanto, considerando a composição diferente do microambiente tumoral baseado na histologia tumoral, os FMCs podem desempenhar papéis diferentes, dependendo dos tipos de tumores. Por exemplo, Jørgensen et al. descobriram que a presença de FMCs estava associada a um risco reduzido de câncer de mama, mas um risco aumentado de desenvolver câncer colorretal.

Uma possível explicação para a geração de memória linfocítica induzida por gravidez é a exposição a antígenos paternos-fetais. Inicialmente, células T ingênuas são expostas ao antígeno masculino através do fluido seminal. Um encontro subsequente com os antígenos ocorre durante a gravidez através da exposição a antígenos fetais no trofoblasto e através do microquimerismo fetal. Finalmente, no período pós -parto, o sistema imunológico materno permanece exposto a antígenos fetais através do microcimerismo.

Após a hipótese de que a gravidez leva à ativação, geração e expansão dos conjuntos de linfócitos efetores e de memória central existentes antes da gravidez, e que a própria gravidez causa um aumento persistente desses componentes após o parto, Kieffer et al. Projetou um estudo observacional para avaliar subpopulações de linfócitos em mulheres grávidas, mulheres pós-gravidez (mediana de 18 meses após o parto) e mulheres nulíparas. Este estudo mostrou que a gravidez tem efeitos de curto e longo prazo nos linfócitos CD4+ e CD8+ no sangue periférico. No curto prazo, uma porcentagem mais alta da memória efetora de CD4+ e linfócitos de memória CD4+ ativada é demonstrada em primigravida. Como efeitos persistentes, uma proporção mais alta da memória efetiva CD4+ e CD8+, memória central de CD4+ e memória ativada CD4+ foi observada em mulheres parosas. Esses dados são consistentes com outros estudos sobre modelos murinos e humanos, apoiando a hipótese de que os subtipos de células T da memória são gerados durante a gravidez e permanecem alterados após o parto. Os linfócitos de memória central do CD4+ e efetor também expressaram CD69 após a gravidez, sugerindo ativação persistente devido à exposição ao antígeno, sugerindo assim uma possível correlação com o microcimerismo. Em relação à população de linfócitos CD8+, foram observadas alterações após a gravidez, especificamente uma população mais alta de memória efetora de CD8+ no sangue periférico em mulheres que tiveram uma gravidez em comparação com as mulheres que nunca tiveram uma.

Outro elemento a considerar é a existência de compartilhamento de antígenos entre placenta e tumor (por exemplo, MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1) relatado em vários estudos realizados em modelos murinos e também em pacientes com tumores sólidos. Considerando que a placenta mostra mecanismos de crescimento e vascularização, determinantes antigênicos e mecanismos de fuga imune muito semelhantes a um tumor, um papel para a vacinação imunoplacental como terapia imunológica antitumoral tem sido hipótese de modelos in vivo. O fato de a placenta apresentar vários antígenos (como os pertencentes à família Testis de câncer) em comum com neoplasias sólidas sugere que mulheres multíparas podem ter linfócitos T de memória capazes de reconhecer e ativar a presença de determinantes antigênicos específicos, influenciando positivamente o resultado do tratamento de imunoterapia. Por outro lado, a persistência em mulheres com gravidez anterior de células T regulatórias específicas para antígenos placentários também expressos pelo tumor poderia sugerir que a gravidez induz maior tolerância aos antígenos tumorais, impactando negativamente o resultado dos inibidores de ponto de verificação imune.

Finalmente, a gravidez pode influenciar o desenvolvimento do tumor devido à exposição a altos níveis de hormônios sexuais. Embora em alguns modelos experimentais a progesterona tenha demonstrado atividade imunossupressora, o aumento dos níveis de progesterona circulante nos estágios iniciais da gravidez mostraram um efeito protetor no desenvolvimento do câncer de mama, especialmente em mulheres menores de 50 anos, enquanto altos níveis de estradiol e testosterona durante a gravidez estão correlacionados com um risco aumentado de câncer de mama.

À luz de todos os dados relatados até agora, considerando que o sistema imunológico é um sistema dinâmico, mas sensível, às mudanças, é de considerável interesse avaliar como mudanças de longo prazo, como as causadas pela gravidez, podem causar variações na resposta ao ICI e, portanto, a um prognóstico diferente. O objetivo deste estudo é avaliar se tendo uma ou mais gravidez e a distância desde o início do tratamento pode influenciar o benefício potencial relacionado ao tratamento com ICI (imunoterapia, combinação de quimioterapia com imunoterapia) em pacientes com neoplasias ginecológicas.