Effekten av tidligere graviditeter hos pasienter med gynekologiske neoplasmer behandlet med PD-1/PD-L1-hemmere (FECONDE)

I løpet av det siste tiåret har fremkomsten av immunterapi fullstendig endret det terapeutiske landskapet for forskjellige sykdommer, noe som førte til betydelige forbedringer i overlevelse for pasienter med forskjellige tilstander som ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), melanom, nyrekreft og trippel-negativ brystkreft (TNBC). Immunterapi er en innovativ behandlingsmodalitet som utnytter aktiveringen av immunforsvaret, og stimulerer den til å svare mot kreftceller. Blant de forskjellige immunterapeutiske tilnærmingene som ble eksperimentert med i løpet av flere tiår, er den som har oppnådd de beste resultatene basert på monoklonale antistoffer som er i stand til å hemme visse immunsjekkpunkter (ICI) for å stimulere veier for "selvtoleranse". Ved å hemme disse inhiberende traséene, dvs. å hemme den "fysiologiske bremsen", blir immunforsvaret reaktivert for å stimulere den mot kreftceller. Spesifikt er både CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytt-Associated-4) og PD-1 (programmert celledødprotein 1) reseptorer generelt uttrykt på T-lymfocytter som interagerer henholdsvis med CD80/CD86 og PD-L1/PD-L2. Denne interaksjonen fremmer immunforvikelse av kreftceller, og favoriserer sykdomsprogresjon.

Nylig har immunterapi også blitt undersøkt i gynekologiske svulster. I livmorhalskreft i førstelinjen har kombinasjonen av cellegift og pembrolizumab +/- Bevacizumab vist fordeler i befolkningen med PD-L1-uttrykk ≥ 1%, både når det gjelder total overlevelse (median ikke nådd, HR for død 0,64; 95% CI 0,50 til 0,81, P <0,001) og i termer av progresjon-CI 0,50 til 0,81, P <0,001) og med tanke på økt progresjon-CI 0,50 til 0,81, median, p <0,001) og med tanke på økt overlevelse. Immunoterapi er også studert i andrelinjebehandlinger. Tewari og kolleger demonstrerte den større effekten av cemiplimab (anti-PD-1) sammenlignet med cellegift valgt av etterforskeren hos pasienter med livmorhalskreft som gikk etter en platinabasert førstelinjebehandling. Studien var positiv med tanke på total overlevelse (12,0 mot 8,5 måneder; HR for død, 0,69; 95% CI, 0,56 til 0,84; tosidig p <0,001), men ikke når det gjelder progresjonsfri overlevelse (2,8 mot 2,9 måneder; HR for PRogresjon, 0,75; 95%.

Immunterapi er også blitt undersøkt ved endometrial kreft. Spesielt i den tilbakevendende/metastatiske innstillingen forbehandlet med minst en linje med platinabasert cellegift, studien Fase 3 Keynote-775-studien randomiserte pasienter (lagdelt av mikrosatellittinstabilitet, MSI) for å motta pembrolizumab i kombinasjon med Lenvatinib kontra etterforskers valgkjemoter. Denne studien demonstrerte fordeler både i den totale MSS/PMMR-populasjonen og hos MSI-høy/DMMR-pasienter, når det Progresjonsfri overlevelse (7,2 mot 3,8 måneder; HR for progresjon eller død, 0,56; 95% CI, 0,47 til 0,66, p <0,001 og 6,6 mot 3,8 måneder; HR for progresjon eller død, 0,60; 95% CI, 0,50 til 0,72; p <0,001). Et annet immunterapeutisk medikament brukt i samme setting, men bare hos MSI-High/DMMR-pasienter er dostarlimab. Garnetstudien viste en sannsynlighet for sykdomsprogresjonsfri etter 6 måneder (95% KI 4,1-18 måneder) og total overlevelse ikke nådd (95% KI 27,1-NR).

Til tross for de utmerkede resultatene som er demonstrert i studier og effektivt bekreftet i klinisk praksis, kan ikke alle pasienter oppnå varige fordeler ved ICI -terapi. For eksempel, i NSCLC, som representerer den største gruppen av pasienter som ble behandlet med immunterapi etter antall, lever 16% av pasientene fremdeles 5 år, og omtrent halvparten av pasientene som ble behandlet med immunterapi, fikk ikke en reell fordel av behandlingen. I melanom viser dataene, selv om de er mer oppmuntrende enn i andre patologier, en prosentandel av langsiktige overlevende ved 5 år med anti-PD-1 ICI på omtrent 40%. Gitt ikke-effektiviteten av immunterapi hos alle pasienter, er det stadig mer klinisk relevant å finne mulige prediktive faktorer for responsen på denne typen behandling. Til dags dato forblir den eneste prediktive faktoren for respons på anti-PD-1/PD-L1 ICI-behandling, om enn med mange begrensninger og veldig forskjellig spesifisitet, selv blant forskjellige patologier, uttrykk for PD-L1.

I forsøket på å finne faktorer som er i stand til å bedre veilede oss i å velge pasienter til å administrere ICI -er, har det blitt observert at det kvinnelige kjønn er assosiert med mindre fordel sammenlignet med det mannlige kjønn hos pasienter med melanom og NSCLC. Gjennomgang av tilgjengelige data i litteraturen, blir denne reduserte effekten bare bekreftet i mono-immunoterapiinnstillinger, mens når cellegift-immunokombinasjoner administreres, viser kvinner flere fordeler enn menn.

Blant de mulige forskjellene relatert til responsen på immunterapi basert på kjønn, kan graviditet spille en rolle. For at en graviditet skal lykkes, er en riktig balanse mellom den "invasive" trofoblasten og den "mottakelige" mors desidua nødvendig. Historisk sett antas det at det under graviditeten er en overgang fra en Th1-mediert respons på en Th2-mediert respons på grunn av tilstedeværelsen av morkaken som produserer progesteron og cytokiner som IL-4, rettet mot å indusere en Th2-mediert respons for å sikre fostertoleranse i henhold til vertskortmodellen. Nyere studier har fremhevet at immunologien i svangerskapet ikke kan reduseres til vertskraftmodellen, men under graviditet er det tre stadier: Opprinnelig, et pro-inflammatorisk stadium assosiert med implantasjon og morkake, deretter et immunsuppressivt stadium assosiert med fostervekst, og til slutt en ny pro-inflammatorisk tilstand rettet mot initiatelabor.

For å opprettholde en immunologisk toleransetilstand overfor faderlige antigener under graviditet, er rollen som Treg -lymfocytter, en undergruppe av T -lymfocytter med immunsuppressive egenskaper og en uunnværlig rolle i immunresponsen på kreft, grunnleggende. Under normale svangerskap observeres faktisk et høyere antall Tregs. Utvidelsen av fosterspesifikke Treg-lymfocytter under svangerskapet og vedlikeholdet etter fødselen kan forklare den beskyttende effekten av det første svangerskapet mot påfølgende immunrelaterte komplikasjoner. Nødvendigheten av at fosterspesifikke Tregs er avgjørende for en riktig graviditet, demonstreres i en studie på murine modeller der blokkeringen av Treg-differensiering er assosiert med fosterets tap. Etter fødselen forblir mors tregs med fosterspesifisitet på forhøyede nivåer de første 100 dagene etter graviditeten og reduseres deretter gradvis, og opprettholder fortsatt evnen til å raskt utvide seg under et annet svangerskap når de møtte det samme føtal antigen.

Under graviditet viser kvinner også en økning i PD-1-ekspresjon på T-lymfocytter sammenlignet med ikke-gravide kvinner, mens reduserte nivåer av PD-1 og PD-L1 ser ut til å være assosiert med spredning av Th17-fenotypen med en Treg/Th17-ubalanse og graviditetskomplikasjoner. Den immunsuppressive effekten av PD-1-banen ser ut til å ha lignende mekanismer i både graviditet og kreft, selv om de har motsatte effekter.

Et annet poeng av betydelig interesse i sammenheng med immunsystemforandringer med mulige effekter på responsen på immunterapi er representert ved fostermikrokimerisme, en prosess som allerede begynner under graviditet. Mikrokimeriske celler er sjeldne celler som finnes hos et individ som stammer fra et annet individ og er genetisk forskjellig fra verten, mens mikrokimerisme refererer til sirkulasjonen av fosterceller som uttrykker fonds-fetale antigener som kan sirkulere i mors blod i årevis. Det er også påvist at fostermikrokimeriske celler (FMC) ikke er en tilfeldig "suvenir" av graviditet, men beholdes med vilje for å favorisere potensielle fremtidige graviditeter. Den progressive økningen av fosterceller i forskjellige morsvev under graviditet korrelerer med den systemiske ekspansjonen av immunsuppressive CD4+ T -lymfocytter. Fosterantigenspesifikke CD4+ T-celler spredes fortrinnsvis og differensierer til Tregs, som demonstrert av det økte uttrykket av Foxp3. Derfor kan det utledes at fostermikrokimerisme kan forårsake en antigen påminnelse som kan være avgjørende for å opprettholde det immunologiske hukommelsen av graviditetsinduserte Tregs. Disse mikrokimeriske cellene har vist beskyttende kreftfunksjoner i meningioma og glioblastom. Spesielt for glioblastompasienter har tilstedeværelsen av FMC -er vist en positiv prognostisk verdi, og er assosiert med langvarig overlevelse. Deres uttrykk har også vært assosiert med beskyttelse mot kreft i eggstokkene, med tanke på at kvinner som har hatt graviditeter i eldre aldre har høyere nivåer av FMC og er mer beskyttet mot kreft i eggstokkene sammenlignet med kvinner som hadde graviditeter i yngre aldre. Imidlertid, med tanke på den forskjellige sammensetningen av tumormikro -miljøet basert på tumorhistologi, kan FMC imidlertid spille forskjellige roller avhengig av tumortypene. For eksempel har Jørgensen et al. fant at tilstedeværelsen av FMC var assosiert med en redusert risiko for brystkreft, men en økt risiko for å utvikle tykktarmskreft.

En mulig forklaring på generering av graviditetsindusert lymfocytisk hukommelse er eksponeringen for antigener fra faderal-Fetal. Opprinnelig blir naive T -celler utsatt for det mannlige antigenet gjennom sædvæske. Et påfølgende møte med antigenene skjer under graviditet gjennom eksponering for fosterantigener på trofoblasten og gjennom fostermikrokimerisme. Til slutt, i postpartumperioden, forblir mors immunforsvar utsatt for fosterantigener gjennom mikrokimerisme.

Etter hypotesen om at graviditet fører til aktivering, generering og utvidelse av effektor og sentralt hukommelseslymfocyttbassenger som eksisterer før graviditet, og at graviditeten i seg selv forårsaker en vedvarende økning av disse komponentene etter fødselen, Kieffer et al. designet en observasjonsstudie for å evaluere lymfocytt-underpopulasjoner hos gravide, kvinner etter graviditet (median på 18 måneder etter fødselen) og nullskvinner. Denne studien viste at graviditet har både kortsiktige og langsiktige effekter på CD4+ og CD8+ lymfocytter i perifert blod. På kort sikt demonstreres en høyere prosentandel av CD4+ effektorminne og aktiverte CD4+ minnelymfocytter i primigravida. Som vedvarende effekter ble en høyere andel av CD4+ og CD8+ effektor minne, CD4+ sentralt minne og aktivert CD4+ -minne sett hos parous kvinner. Disse dataene stemmer overens med andre studier på murine og menneskelige modeller, og støtter hypotesen om at hukommelses -T -celleundertyper genereres under graviditet og forblir endret etter fødsel. Både CD4+ sentralt hukommelse og effektormeminne -lymfocytter uttrykte også CD69 etter graviditet, noe som antyder vedvarende aktivering på grunn av antigeneksponering, og antydet dermed en mulig korrelasjon med mikrokimerisme. Når det gjelder CD8+ lymfocyttpopulasjonen, ble det observert endringer etter graviditet, spesielt en høyere populasjon av CD8+ effektorhukommelse i perifert blod hos kvinner som har hatt en graviditet sammenlignet med kvinner som aldri har hatt en.

Et annet element å vurdere er eksistensen av antigendeling mellom morkake og tumor (f.eks. MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1) rapportert i forskjellige studier utført på murine modeller og også hos pasienter med solide svulster. Tatt i betraktning at morkaken viser vekst- og vaskulariseringsmekanismer, antigene determinanter og immunfluktmekanismer som er veldig lik en svulst, har en rolle for immunplanental vaksinasjon som en antitumorimmunologisk terapi blitt antatt i in vivo -modeller. Det faktum at morkaken presenterer flere antigener (som de som tilhører krefttestisfamilien) til felles med faste neoplasmer, antyder at multiparøse kvinner kan ha hukommelse T-lymfocytter som er i stand til å gjenkjenne og aktivere i nærvær av spesifikke antigene determinanter, positivt påvirke resultatet av immunoterap-behandlingen. Motsatt kan utholdenheten hos kvinner med tidligere graviditet av regulatoriske T -celler som er spesifikke for placentalantigener også uttrykt av svulsten, antyde at graviditet induserer større toleranse mot tumorantigener, noe som påvirker resultatet av immunsjekkpunkthemmere.

Endelig kan graviditet påvirke tumorutvikling på grunn av eksponering for høye nivåer av kjønnshormoner. Selv om progesteron i noen eksperimentelle modeller har vist immunsuppressiv aktivitet, har økte nivåer av sirkulerende progesteron i de tidlige stadiene av graviditeten vist en beskyttende effekt på utvikling av brystkreft, spesielt hos kvinner under 50 år, mens høye nivåer av østradiol og testosteron under graviditet er korrelert med økt risiko for brystkreft.

I lys av alle dataene som er rapportert så langt, med tanke på at immunforsvaret er et dynamisk, men sensitivt system for endringer, er det av betydelig interesse å evaluere hvor langsiktige endringer som de som er forårsaket av graviditet, kan forårsake variasjoner i responsen på ICI og dermed en annen prognose. Målet med denne studien er å evaluere om det å ha hatt en eller flere svangerskap og avstanden fra behandlingsstart kan påvirke den potensielle fordelen relatert til behandling med ICI (immunterapi, kombinasjon av cellegift med immunterapi) hos pasienter med gynekologiske neoplasmer.