El efecto de embarazos anteriores en pacientes con neoplasias ginecológicas tratadas con inhibidores de PD-1/PD-L1 (FECONDE)

En la última década, el advenimiento de la inmunoterapia ha cambiado por completo el paisaje terapéutico para diversas enfermedades, lo que lleva a mejoras significativas en la supervivencia para pacientes con diferentes afecciones como el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma, cáncer de riñón y cáncer de mama triple negativo (TNBC). La inmunoterapia es una modalidad innovadora de tratamiento que aprovecha la activación del sistema inmune, estimulando que responda contra las células cancerosas. Entre los diversos enfoques inmunoterapéuticos experimentados durante las décadas, el que ha logrado los mejores resultados se basa en anticuerpos monoclonales capaces de inhibir ciertos puntos de control inmunes (ICI) para estimular las vías de "auto-tolerancia". Al inhibir estas vías inhibitorias, es decir, inhibir el "freno fisiológico", el sistema inmune se reactiva para estimularlo contra las células cancerosas. Específicamente, tanto CTLA-4 (citotóxico T-linfocitos asociados-4) como PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) son receptores generalmente expresados ​​en linfocitos T que interactúan respectivamente con CD80/CD86 y PD-L1/PD-L2. Esta interacción promueve la evasión inmune por las células cancerosas, favoreciendo la progresión de la enfermedad.

Más recientemente, la inmunoterapia también se ha explorado en tumores ginecológicos. En el cáncer de cervical de primera línea, la combinación de quimioterapia y pembrolizumab +/- bevacizumab ha mostrado beneficios en la población con expresión de PD-L1 ≥ 1%, tanto en términos de supervivencia general (mediana no se alcanzó, recursos humanos por la muerte 0.64; IC del 95% de 0.50 a 0.81, p <0.001) como en términos de supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia a solas. La inmunoterapia también se ha estudiado en tratamientos de segunda línea. Tewari y sus colegas demostraron la mayor eficacia de cemiplimab (anti-PD-1) en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador en pacientes con cáncer de cervical progresando después de un tratamiento de primera línea basado en platino. El estudio fue positivo en términos de supervivencia general (12.0 vs. 8.5 meses; HR por muerte, 0.69; IC 95%, 0.56 a 0.84; p <0.001) pero no en términos de supervivencia libre de progresión (2.8 vs 2.9 meses; HR para la progresión o muerte, 0.75; IC 95%, 0.63 a 0.89; P <0.001); HR;

La inmunoterapia también se ha explorado en el cáncer de endometrio. En particular, en el entorno recurrente/metastásico pretratado con al menos una línea de quimioterapia basada en el platino, el estudio de fase 3 del estudio clave-775 se aleatorizó a los pacientes (estratificados por la inestabilidad de microsatélites, MSI) para recibir pembrolizumab en combinación con la quimioterapia de la elección del investigador versus el investigador. Este estudio demostró beneficios tanto en la población general de MSS/PMMR como en pacientes con MSI-High/DMMR, en términos de supervivencia general (18.3 vs 11.4 meses; HR por muerte 0.62; IC 95%, 0.51 a 0.75; p <0.001 y 17.4 vs. 12.0 meses; HR por muerte, 0.68; 95% CI, 0.56 a 0.84; p <0001) Supervivencia libre de progresión (7.2 frente a 3.8 meses; HR para la progresión o muerte, 0.56; IC del 95%, 0.47 a 0.66, P <0.001 y 6.6 vs. 3.8 meses; HR para la progresión o muerte, 0.60; IC 95%, 0.50 a 0.72; P <0.001). Otro fármaco inmunoterapéutico utilizado en el mismo contexto, pero solo en pacientes con MSI-High/DMMR es dostarlimab. El estudio de granate mostró una probabilidad de progresión de la enfermedad sin progresión a los 6 meses (IC 95% 4.1-18 meses) y no se alcanzó la supervivencia general (IC 95% 27.1-NR).

A pesar de los excelentes resultados demostrados en los estudios y verificados efectivamente en la práctica clínica, no todos los pacientes pueden lograr beneficios duraderos de la terapia con ICI. Por ejemplo, en NSCLC, que representa el grupo más grande de pacientes tratados con inmunoterapia por número, el 16% de los pacientes todavía están vivos a los 5 años, y aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con inmunoterapia no obtuvieron un beneficio real del tratamiento. En el melanoma, los datos, aunque más alentadores que en otras patologías, muestran un porcentaje de sobrevivientes a largo plazo a los 5 años con ICI anti-PD-1 de aproximadamente 40%. Dada la no eficacia de la inmunoterapia en todos los pacientes, es cada vez más clínicamente relevante encontrar posibles factores predictivos para la respuesta a este tipo de tratamiento. Hasta la fecha, el único factor predictivo para la respuesta al tratamiento con ICI anti-PD-1/PD-L1, aunque con muchas limitaciones y una especificidad muy diferente incluso entre las diferentes patologías, sigue siendo la expresión de PD-L1.

En el intento de encontrar factores capaces de guiarnos mejor para elegir pacientes para administrar ICI, se ha observado que el sexo femenino está asociado con menos beneficio en comparación con el sexo masculino en pacientes con melanoma y NSCLC. Al revisar los datos disponibles en la literatura, esta eficacia reducida se confirma solo en entornos de monoinmunoterapia, mientras que cuando se administran combinaciones de quimioinmuno, las mujeres muestran más beneficios que los hombres.

Entre las posibles diferencias relacionadas con la respuesta a la inmunoterapia basada en el sexo, el embarazo puede desempeñar un papel. Para que un embarazo sea exitoso, es necesario un equilibrio adecuado entre el trofoblasto "invasivo" y la decidua materna "receptiva". Históricamente, se cree que durante el embarazo, hay un cambio de una respuesta mediada por TH1 a una respuesta mediada por Th2 debido a la presencia de la placenta que produce progesterona y citocinas como IL-4, dirigida a inducir una respuesta mediada por TH2 para garantizar la tolerancia fetal de acuerdo con el modelo de injerto huésped. Estudios más recientes han destacado que la inmunología en el embarazo no puede reducirse al modelo de injerto huésped, pero durante el embarazo, hay tres etapas: inicialmente, una etapa proinflamatoria asociada con la implantación y la placentación, luego una etapa inmunosupresora asociada con el crecimiento fetal, y finalmente un nuevo estado proinflamatorio dirigido a un parto inicial.

Para mantener un estado de tolerancia inmunológica hacia los antígenos paternos durante el embarazo, el papel de los linfocitos Treg, un subgrupo de linfocitos T con propiedades inmunosupresoras y un papel indispensable en la respuesta inmune al cáncer, es fundamental. De hecho, durante los embarazos normales, se observa un mayor número de Tregs. La expansión de los linfocitos Treg específicos de fetal durante la gestación y su mantenimiento después del parto puede explicar el efecto protector del primer embarazo contra las complicaciones posteriores relacionadas con el inmune. La necesidad de que los Tregs específicos del fetal sean esenciales para un embarazo adecuado se demuestra en un estudio sobre modelos murinos donde el bloqueo de la diferenciación de Treg se asocia con la pérdida fetal. De hecho, después del nacimiento, los Tregs maternos con especificidad fetal permanecen en niveles elevados durante los primeros 100 días después del embarazo y luego disminuyen gradualmente, manteniendo la capacidad de volver a expandir rápidamente durante un segundo embarazo al encontrar el mismo antígeno fetal paterno.

Durante el embarazo, las mujeres también muestran un aumento en la expresión de PD-1 en los linfocitos T en comparación con las mujeres no embarazadas, mientras que los niveles reducidos de PD-1 y PD-L1 parecen estar asociados con la proliferación del fenotipo Th17 con un desequilibrio Treg/TH17 y complicaciones de embarazo. El efecto inmunosupresor de la vía PD-1 parece tener mecanismos similares tanto en el embarazo como en el cáncer, aunque con efectos opuestos.

Otro punto de considerable interés en el contexto de las alteraciones del sistema inmune con posibles efectos sobre la respuesta a la inmunoterapia está representado por el microcimerismo fetal, un proceso que comienza ya durante el embarazo. Las células microquímicas son células raras que se encuentran en un individuo que se origina en otro individuo y son genéticamente distintos del huésped, mientras que el microcimerismo se refiere a la circulación de células fetales que expresan antígenos paternos fetales que pueden circular en la sangre materna durante años. También se ha demostrado que las células microquímicas fetales (FMC) no son un "recuerdo" aleatorio de embarazo, sino que se conservan intencionalmente para favorecer futuros embarazos futuros. El aumento progresivo de las células fetales dentro de diferentes tejidos maternos durante el embarazo se correlaciona con la expansión sistémica de los linfocitos T CD4+ inmunosupresivos. Las células T CD4+ específicas de antígeno fetal proliferan preferentemente y se diferencian en Tregs, como lo demuestra el aumento de la expresión de Foxp3. Por lo tanto, se puede inferir que el microcimerismo fetal puede causar un recordatorio antigénico que puede ser crucial para mantener la memoria inmunológica de los Tregs inducidos por el embarazo. Estas células microquímicas han mostrado funciones anticancerígenas protectoras en meningioma y glioblastoma. En particular, para los pacientes con glioblastoma, la presencia de FMCS ha demostrado un valor pronóstico positivo, asociado con una supervivencia prolongada. Su expresión también se ha asociado con la protección contra el cáncer de ovario, considerando que las mujeres que han tenido embarazos a edades mayores tienen niveles más altos de FMC y están más protegidas del cáncer de ovario en comparación con las mujeres que tuvieron embarazos a edades más jóvenes. Sin embargo, teniendo en cuenta la diferente composición del microambiente tumoral basado en la histología tumoral, los FMC pueden desempeñar diferentes roles dependiendo de los tipos de tumores. Por ejemplo, Jørgensen et al. descubrió que la presencia de FMC se asoció con un riesgo reducido de cáncer de mama, pero un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.

Una posible explicación para la generación de memoria linfocítica inducida por el embarazo es la exposición a los antígenos paternos-fetales. Inicialmente, las células T ingenuas están expuestas al antígeno macho a través del líquido seminal. Un encuentro posterior con los antígenos ocurre durante el embarazo a través de la exposición a antígenos fetales en el trofoblasto y a través del microcimerismo fetal. Finalmente, en el período posparto, el sistema inmune materno permanece expuesto a antígenos fetales a través del microchimerismo.

Después de la hipótesis de que el embarazo conduce a la activación, generación y expansión de las piscinas de linfocitos de memoria efectoras y centrales existentes antes del embarazo, y que el embarazo en sí causa un aumento persistente de estos componentes después del parto, Kieffer et al. diseñó un estudio observacional para evaluar las subpoblaciones de linfocitos en mujeres embarazadas, mujeres posteriores al embarazo (mediana de 18 meses después del parto) y mujeres nulíparas. Este estudio mostró que el embarazo tiene efectos a corto y largo plazo en los linfocitos CD4+ y CD8+ en la sangre periférica. A corto plazo, se demuestra un mayor porcentaje de memoria efector de CD4+ y linfocitos de memoria CD4+ activados en Primigravida. Como efectos persistentes, se observó una mayor proporción de memoria efector CD4+ y CD8+, memoria central CD4+ y memoria activada CD4+ en mujeres parosas. Estos datos son consistentes con otros estudios sobre modelos murinos y humanos, lo que respalda la hipótesis de que los subtipos de células T de memoria se generan durante el embarazo y permanecen alterados después del parto. Tanto la memoria central CD4+ como los linfocitos de memoria efectoras también expresaron CD69 después del embarazo, lo que sugiere una activación persistente debido a la exposición al antígeno, lo que sugiere una posible correlación con el microcimerismo. Con respecto a la población de linfocitos CD8+, se observaron cambios después del embarazo, específicamente una mayor población de memoria efector CD8+ en sangre periférica en mujeres que han tenido un embarazo en comparación con las mujeres que nunca han tenido una.

Otro elemento a considerar es la existencia del intercambio de antígenos entre la placenta y el tumor (por ejemplo, Mage-A3, Mago-A4, NY-ESO-1) informada en varios estudios realizados en modelos murinos y también en pacientes con tumores sólidos. Teniendo en cuenta que la placenta muestra mecanismos de crecimiento y vascularización, determinantes antigénicos y mecanismos de escape inmune muy similares a un tumor, un papel para la vacunación inmunoplacental como terapia inmunológica antitumoral se ha hipotetizado en modelos in vivo. El hecho de que la placenta presente varios antígenos (como los que pertenecen a la familia-testis de cáncer) en común con neoplasias sólidas sugiere que las mujeres multipréticas podrían tener linfocitos T de memoria capaces de reconocer y activar en presencia de determinantes antigénicos específicos, influyendo positivamente en el resultado del tratamiento con inmunoterapia. Por el contrario, la persistencia en mujeres con embarazo previo de células T reguladoras específicas para antígenos placentarios también expresados ​​por el tumor podría sugerir que el embarazo induce una mayor tolerancia a los antígenos tumorales, impactando negativamente el resultado de los inhibidores del punto de control inmune.

Finalmente, el embarazo podría influir en el desarrollo del tumor debido a la exposición a altos niveles de hormonas sexuales. Aunque en algunos modelos experimentales, la progesterona ha demostrado una actividad inmunosupresora, el aumento de los niveles de progesterona circulante en las primeras etapas del embarazo ha demostrado un efecto protector en el desarrollo del cáncer de mama, especialmente en mujeres menores de 50 años, mientras que los altos niveles de estradiol y testosterona durante el embarazo se correlacionan con un mayor riesgo de cáncer de mama.

A la luz de todos los datos reportados hasta ahora, teniendo en cuenta que el sistema inmune es un sistema dinámico pero sensible a los cambios, es de gran interés evaluar cómo los cambios a largo plazo como los causados ​​por el embarazo pueden causar variaciones en la respuesta a ICI y, por lo tanto, un pronóstico diferente. El objetivo de este estudio es evaluar si haber tenido uno o más embarazos y la distancia desde el inicio del tratamiento puede influir en el beneficio potencial relacionado con el tratamiento con ICI (inmunoterapia, combinación de quimioterapia con inmunoterapia) en pacientes con neoplasias ginecológicas.