Het effect van eerdere zwangerschappen bij patiënten met gynaecologische neoplasmata behandeld met PD-1/PD-L1-remmers (FECONDE)

In het laatste decennium heeft de komst van immunotherapie het therapeutische landschap volledig veranderd voor verschillende ziekten, wat leidt tot significante verbeteringen in overleving voor patiënten met verschillende aandoeningen zoals niet-kleincellige longkanker (NSCLC), melanoom, nierkanker en drievoudige negatieve borstkanker (TNBC). Immunotherapie is een innovatieve behandelingsmodaliteit die de activering van het immuunsysteem gebruikt en het stimuleert om tegen kankercellen te reageren. Onder de verschillende immunotherapeutische benaderingen die de afgelopen decennia hebben geëxperimenteerd, is degene die de beste resultaten heeft bereikt gebaseerd op monoklonale antilichamen die in staat zijn bepaalde immuuncontrolepunten (ICI) te remmen om routes van "zelftolerantie" te stimuleren. Door deze remmende routes te remmen, d.w.z. het remmen van de "fysiologische rem", wordt het immuunsysteem opnieuw geactiveerd om het tegen kankercellen te stimuleren. In het bijzonder zijn zowel CTLA-4 (cytotoxische T-lymfocyten-geassocieerd-4) als PD-1 (geprogrammeerd celdood-eiwit 1) receptoren die in het algemeen tot expressie worden gebracht op T-lymfocyten die respectievelijk interageren met CD80/CD86 en PD-L1/PD-L2. Deze interactie bevordert immuunontduiking door kankercellen, wat de voorkeur geeft aan ziekteprogressie.

Meer recent is immunotherapie ook onderzocht in gynaecologische tumoren. Bij eerstelijns baarmoederhalskanker heeft de combinatie van chemotherapie en pembrolizumab +/- Bevacizumab voordelen aangetoond in de populatie met PD-L1-expressie ≥ 1%, zowel in termen van de totale overleving (mediaan niet bereikt, HR voor overlijden 0,64; 95% BI 0,50 tot 0,81, p <0,001) en in termen van progressieve overleving vergeleken met chemotherapie alleen. Immunotherapie is ook bestudeerd in tweedelijns behandelingen. Tewari en collega's demonstreerden de grotere werkzaamheid van cemiplimab (anti-PD-1) vergeleken met chemotherapie die door de onderzoeker is gekozen bij patiënten met baarmoederhalskanker die vorderden na een op platina gebaseerde eerstelijnsbehandeling. De studie was positief in termen van de totale overleving (12,0 versus 8,5 maanden; HR voor overlijden, 0,69; 95% BI, 0,56 tot 0,84; tweezijdig p <0,001) maar niet in termen van progressievrije overleving (2,8 versus 2,9 maanden; HR voor progressie of overlijden, 0,75; 95% CI, 0,63 tot 0,89; tweedemichte p <0,001).

Immunotherapie is ook onderzocht bij endometriumkanker. In het bijzonder, in de terugkerende/gemetastatische setting voorbehandeld met ten minste één lijn van op platina gebaseerde chemotherapie, bestuderen de fase 3-keynote-775 gerandomiseerde patiënten (gestratificeerd door microsatellietinstabiliteit, MSI) om pembrolizumab te ontvangen in combinatie met Lenvatinib versus onderzoeks chemotherapie. Deze studie toonde voordelen aan bij zowel de totale MSS/PMMR-populatie als bij MSI-High/DMMR-patiënten, in termen van de totale overleving (18,3 versus 11,4 maanden; HR voor overlijden 0,62; 95% BI, 0,51 tot 0,75; P <0,001 en 17,4 versus 12,0 maanden; HR voor sterft, 0,68; 95% 0,56 tot 0,84 Progressievrije overleving (7,2 versus 3,8 maanden; HR voor progressie of overlijden, 0,56; 95% BI, 0,47 tot 0,66, p <0,001 en 6,6 versus 3,8 maanden; HR voor progressie of overlijden, 0,60; 95% BI, 0,50 tot 0,72; P <0,001). Een ander immunotherapeutisch medicijn dat in dezelfde setting wordt gebruikt, maar alleen bij MSI-High/DMMR-patiënten is Dostarlimab. De granaatstudie toonde een kans op ziekteprogressievrij na 6 maanden (95% BI 4,1-18 maanden) en de totale overleving niet bereikt (95% BI 27,1-NR).

Ondanks de uitstekende resultaten in studies en effectief geverifieerd in de klinische praktijk, kunnen niet alle patiënten blijvende voordelen behalen van ICI -therapie. Bijvoorbeeld, in NSCLC, die de grootste groep patiënten vertegenwoordigt die met immunotherapie worden behandeld door aantallen, leeft 16% van de patiënten nog steeds na 5 jaar en ongeveer de helft van de patiënten die met immunotherapie worden behandeld, behaalde geen reëel voordeel van de behandeling. In melanoom vertonen de gegevens, hoewel bemoedigend dan in andere pathologieën, een percentage van overlevenden op lange termijn na 5 jaar met anti-PD-1 ICI van ongeveer 40%. Gezien de niet-effectiviteit van immunotherapie bij alle patiënten, wordt het steeds klinisch relevanter om mogelijke voorspellende factoren te vinden voor de respons op dit type behandeling. Tot op heden blijft de enige voorspellende factor voor de respons op anti-PD-1/PD-L1 ICI-behandeling, zij het met veel beperkingen en zeer verschillende specificiteit, zelfs bij verschillende pathologieën, de expressie van PD-L1.

In de poging om factoren te vinden die ons beter kunnen begeleiden bij het kiezen van patiënten om ICI's toe te dienen, is waargenomen dat het vrouwelijke geslacht geassocieerd is met minder voordeel in vergelijking met het mannelijke geslacht bij patiënten met melanoom en NSCLC. Door de beschikbare gegevens in de literatuur te beoordelen, wordt deze verminderde werkzaamheid alleen bevestigd in mono-immunotherapie-instellingen, terwijl wanneer chemo-immunocombinaties worden toegediend, vrouwen meer voordelen vertonen dan mannen.

Van de mogelijke verschillen met betrekking tot de reactie op immunotherapie op basis van seks, kan zwangerschap een rol spelen. Om een ​​zwangerschap succesvol te maken, is een juiste balans tussen de "invasieve" trofoblast en de "receptieve" moederdecidua noodzakelijk. Historisch gezien wordt aangenomen dat er tijdens de zwangerschap een verschuiving is van een Th1-gemedieerde reactie op een TH2-gemedieerde respons vanwege de aanwezigheid van de placenta die progesteron produceert en cytokines zoals IL-4, gericht op het induceren van een Th2-gemedieerde respons om de foetale tolerantie te waarborgen volgens het gastheergraftmodel. Meer recente studies hebben benadrukt dat de immunologie tijdens de zwangerschap niet kan worden gereduceerd tot het gastheertraftingsmodel, maar tijdens de zwangerschap zijn er drie fasen: aanvankelijk een pro-inflammatoire stadium geassocieerd met implantatie en placentatie, vervolgens een immunosuppressief stadium geassocieerd met foetale groei, en uiteindelijk een nieuwe pro-inflammatoire toestand gericht op het initiëren van arbeid.

Om een ​​immunologische tolerantietoestand te behouden ten opzichte van vaderlijke antigenen tijdens de zwangerschap, is de rol van Treg -lymfocyten, een subgroep van T -lymfocyten met immunosuppressieve eigenschappen en een onmisbare rol in de immuunrespons op kanker, fundamenteel. Tijdens normale zwangerschappen wordt inderdaad een groter aantal Tregs waargenomen. De uitbreiding van foetale specifieke Treg-lymfocyten tijdens de zwangerschap en hun onderhoudspostpartum kan het beschermende effect van de eerste zwangerschap tegen daaropvolgende immuungerelateerde complicaties verklaren. De noodzaak dat foetale specifieke Tregs essentieel zijn voor een goede zwangerschap, wordt aangetoond in een onderzoek naar muizenmodellen waarbij de blokkade van Treg-differentiatie geassocieerd is met foetaal verlies. Na de geboorte blijven moeder Tregs met foetale specificiteit inderdaad op verhoogde niveaus gedurende de eerste 100 dagen na de zwangerschap en vervolgens geleidelijk afnemen, waardoor het vermogen om snel opnieuw te ontkennen tijdens een tweede zwangerschap bij het tegenkomen van hetzelfde foetale antigeen van de vader.

Tijdens de zwangerschap vertonen vrouwen ook een toename van PD-1-expressie op T-lymfocyten in vergelijking met niet-zware vrouwen, terwijl verlaagde niveaus van PD-1 en PD-L1 geassocieerd lijken te zijn met de proliferatie van het Th17-fenotype met een TREG/Th17-onevenwicht en zwangerschapscomplicaties. Het immunosuppressieve effect van de PD-1-route lijkt vergelijkbare mechanismen te hebben bij zowel zwangerschap als kanker, hoewel met tegengestelde effecten.

Een ander punt van aanzienlijke interesse in de context van veranderingen in het immuunsysteem met mogelijke effecten op de respons op immunotherapie wordt weergegeven door foetaal microchimerisme, een proces dat al begint tijdens de zwangerschap. Microchimere cellen zijn zeldzame cellen die worden gevonden in een individu dat afkomstig is van een ander individu en genetisch verschillen van de gastheer, terwijl microchimerisme verwijst naar de circulatie van foetale cellen die van vaderlijke fetale antigenen tot expressie brengen die jarenlang in het moederbloed kunnen circuleren. Er is ook aangetoond dat foetale microchimere cellen (FMC's) geen willekeurig "souvenir" van zwangerschap zijn, maar opzettelijk worden behouden om potentiële toekomstige zwangerschappen te bevorderen. De progressieve toename van foetale cellen in verschillende moederweefsels tijdens de zwangerschap correleert met de systemische expansie van immunosuppressieve CD4+ T -lymfocyten. Foetale antigeenspecifieke CD4+ T-cellen prolifereren bij voorkeur en differentiëren in Tregs, zoals aangetoond door de verhoogde expressie van FoxP3. Daarom kan worden afgeleid dat foetaal microchimerisme een antigene herinnering kan veroorzaken die cruciaal kan zijn voor het handhaven van het immunologische geheugen van door zwangerschap geïnduceerde Tregs. Deze microchimere cellen hebben beschermende functies tegen kanker aangetoond bij meningioom en glioblastoom. In het bijzonder heeft voor glioblastoompatiënten de aanwezigheid van FMC's een positieve prognostische waarde aangetoond, die geassocieerd is met langdurige overleving. Hun expressie is ook geassocieerd met bescherming tegen eierstokkanker, aangezien vrouwen die zwangerschappen hebben gehad op oudere leeftijden hogere niveaus van FMC's hebben en meer beschermd zijn tegen eierstokkanker in vergelijking met vrouwen die zwangerschappen hadden op jongere leeftijd. Gezien de verschillende samenstelling van de tumor micro -omgeving op basis van tumorhistologie, kunnen FMC's echter verschillende rollen spelen, afhankelijk van de tumortypen. Bijvoorbeeld, Jørgensen et al. ontdekte dat de aanwezigheid van FMC's geassocieerd was met een verminderd risico op borstkanker, maar een verhoogd risico op het ontwikkelen van colorectale kanker.

Een mogelijke verklaring voor het genereren van door zwangerschap geïnduceerde lymfocytaire geheugen is de blootstelling aan vaderlijke fetale antigenen. Aanvankelijk worden naïeve T -cellen blootgesteld aan het mannelijke antigeen door zaadvloeistof. Een daaropvolgende ontmoeting met de antigenen vindt plaats tijdens de zwangerschap door blootstelling aan foetale antigenen op de trofoblast en door foetaal microchimerisme. Ten slotte blijft in de postpartum -periode het immuunsysteem van de moeder blootgesteld aan foetale antigenen door microchimerisme.

Na de hypothese dat zwangerschap leidt tot de activering, generatie en expansie van effector- en centraal geheugen lymfocytenpools die bestaan ​​vóór de zwangerschap, en dat zwangerschap zelf een aanhoudende toename van deze componenten na de bevalling veroorzaakt, Kieffer et al. Ontworpen een observationele studie om lymfocyten subpopulaties bij zwangere vrouwen, vrouwen na de zwangerschap (mediaan van 18 maanden postpartum) en nulliparous vrouwen te evalueren. Deze studie toonde aan dat zwangerschap zowel kortetermijn- als langetermijneffecten heeft op CD4+ en CD8+ lymfocyten in perifeer bloed. Op de korte termijn wordt een hoger percentage CD4+ -effectorgeheugen en geactiveerde CD4+ geheugenlymfocyten aangetoond in Primigravida. Als aanhoudende effecten werd een hoger percentage CD4+ en CD8+ effectorgeheugen, CD4+ centraal geheugen en geactiveerd CD4+ -geheugen gezien bij parous vrouwen. Deze gegevens zijn consistent met andere onderzoeken naar muizen- en menselijke modellen, ter ondersteuning van de hypothese dat geheugen T -cel -subtypen worden gegenereerd tijdens de zwangerschap en na de bevalling worden gewijzigd. Zowel CD4+ centraal geheugen als effectorgeheugen lymfocyten brachten ook CD69 tot expressie na zwangerschap, hetgeen suggereert aanhoudende activering als gevolg van blootstelling aan antigeen, wat een mogelijke correlatie met microchimerisme suggereert. Wat betreft de CD8+ lymfocytenpopulatie, werden veranderingen waargenomen na zwangerschap, met name een hogere populatie van CD8+ effectorgeheugen in perifeer bloed bij vrouwen die een zwangerschap hebben gehad in vergelijking met vrouwen die er nog nooit een hebben gehad.

Een ander element om te overwegen is het bestaan ​​van antigeen-delen tussen placenta en tumor (bijv. MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1) gerapporteerd in verschillende onderzoeken uitgevoerd op muizenmodellen en ook bij patiënten met vaste tumoren. Gezien het feit dat de placenta groei- en vascularisatiemechanismen, antigene determinanten en immuun ontsnappingsmechanismen vertoont die zeer vergelijkbaar zijn met een tumor, is een rol voor immunoplazentale vaccinatie als een antitumor -immunologische therapie in vivo modellen verondersteld. Het feit dat de placenta verschillende antigenen presenteert (zoals die behoren tot de familie kanker-testis), gemeen met vaste neoplasmata, suggereert dat multipareuze vrouwen geheugen T-lymfocyten kunnen hebben die in staat zijn om te herkennen en te activeren in aanwezigheid van specifieke antigene bepalingen, die positief beïnvloeden van de uitkomst van immunotherapie. Omgekeerd kan de persistentie bij vrouwen met eerdere zwangerschap van regulerende T -cellen die specifiek zijn voor placenta -antigenen die ook door de tumor tot expressie worden gebracht, suggereert dat zwangerschap een grotere tolerantie voor tumorantigenen induceert, wat de uitkomst van immuuncontrolepuntremmers negatief beïnvloedt.

Ten slotte kan zwangerschap de tumorontwikkeling beïnvloeden als gevolg van blootstelling aan hoge niveaus van geslachtshormonen. Hoewel in sommige experimentele modellen progesteron immunosuppressieve activiteit heeft aangetoond, hebben verhoogde niveaus van circulerende progesteron in de vroege stadia van de zwangerschap een beschermend effect op de ontwikkeling van borstkanker aangetoond, vooral bij vrouwen jonger dan 50 jaar, terwijl hoge niveaus van estradiol en testosteron tijdens de zwangerschap gecorreleerd zijn met een verhoogd risico op borstkanker.

In het licht van alle tot nu toe gerapporteerde gegevens, gezien het feit dat het immuunsysteem een ​​dynamisch maar gevoelig systeem is voor veranderingen, is het van groot belang om te evalueren hoe langdurig veranderingen zoals die veroorzaakt door zwangerschap variaties kunnen veroorzaken in de respons op ICI en dus een andere prognose. Het doel van deze studie is om te evalueren of het hebben van een of meer zwangerschappen en de afstand tot het begin van de behandeling het potentiële voordeel kan beïnvloeden dat verband houdt met behandeling met ICI (immunotherapie, combinatie van chemotherapie met immunotherapie) bij patiënten met gynaecologische neoplasmata.