L'effetto delle precedenti gravidanze nei pazienti con neoplasie ginecologiche trattate con inibitori PD-1/PD-L1 (FECONDE)

Nell'ultimo decennio, l'avvento dell'immunoterapia ha completamente cambiato il panorama terapeutico per varie malattie, portando a miglioramenti significativi nella sopravvivenza per pazienti con diverse condizioni come il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), melanoma, carcinoma renale e carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). L'immunoterapia è una modalità di trattamento innovativa che sfrutta l'attivazione del sistema immunitario, stimolandola a rispondere alle cellule tumorali. Tra i vari approcci immunoterapici sperimentati nel corso dei decenni, quello che ha ottenuto i migliori risultati si basa su anticorpi monoclonali in grado di inibire alcuni punti di blocco immunitari (ICI) per stimolare i percorsi di "auto-tolleranza". Inibendo questi percorsi inibitori, cioè inibendo il "freno fisiologico", il sistema immunitario viene riattivato per stimolarlo contro le cellule tumorali. In particolare, sia il CTLA-4 (t-linfociti citotossici associati-4) e PD-1 (proteina di morte cellulare programmata 1) sono recettori generalmente espressi su linfociti T che interagiscono rispettivamente con CD80/CD86 e PD-L1/PD-L2. Questa interazione promuove l'evasione immunitaria da parte delle cellule tumorali, favorendo la progressione della malattia.

Più recentemente, l'immunoterapia è stata esplorata anche nei tumori ginecologici. Nel carcinoma cervicale di prima linea, la combinazione di chemioterapia e pembrolizumab +/- Bevacizumab ha mostrato benefici nella popolazione con espressione di PD-L1 ≥ 1%, sia in termini di sopravvivenza globale (mediana non raggiunta, risorse umane per la morte 0,64; 95% IC da 0,50 a 0,81, p <0,001) sia in termini di sopravvivenza libera da una sola a progressione rispetto alla sola chemioterapia. L'immunoterapia è stata anche studiata nei trattamenti di seconda linea. Tewari e colleghi hanno dimostrato la maggiore efficacia di Cemiplimab (anti-PD-1) rispetto alla chemioterapia scelta dall'investigatore in pazienti con carcinoma cervicale che progredisce dopo un trattamento di prima linea a base di platino. Lo studio è stato positivo in termini di sopravvivenza globale (12,0 contro 8,5 mesi; HR per la morte, 0,69; IC al 95%, da 0,56 a 0,84; p <0,001) ma non in termini di sopravvivenza libera da progressione (2,8 vs 2,9 mesi; HR per progressione o morte, 0,75; IC 95%, 0,63 a 0,89; PE <0,001).

L'immunoterapia è stata anche esplorata nel carcinoma endometriale. In particolare, nell'impostazione ricorrente/metastatica pretrattata con almeno una linea di chemioterapia a base di platino, lo studio di Fase 3 Keynote-775 Studio pazienti randomizzati (stratificati per instabilità di microsatellite, MSI) per ricevere pembrolizumab in combinazione con lenvatinib contro investigatore chemioterapia. Questo studio ha dimostrato benefici sia nella popolazione MSS/PMMR complessiva che nei pazienti con MSI-High/DMMR, in termini di sopravvivenza globale (18,3 vs 11,4 mesi; HR per morte 0,62; 95% IC, 0,51 a 0,75; P <0,001 e 17,4 vs. 12,0 mesi; HR per morte, 0,68; 95% Ci, 0,56 a 0,001) a 0,001 e 17,4 contro 12,0 mesi; HR per la morte, 0,68; 95% Ci, 0,56 a 0,001) a 0,001 e 17,4 contro 12,0 mesi; HR per la morte, 0,68; 95% Ci, 0,56 a 0,001) a 0,001) Sopravvivenza libera da progressione (7,2 vs 3,8 mesi; HR per progressione o morte, 0,56; IC al 95%, da 0,47 a 0,66, p <0,001 e 6,6 contro 3,8 mesi; HR per progressione o morte, 0,60; IC 95%, da 0,50 a 0,72; p <0,001). Un altro farmaco immunoterapico usato nella stessa impostazione, ma solo nei pazienti con MSI-High/DMMR è Dostarlimab. Lo studio del granato ha mostrato una probabilità di privo di progressione della malattia a 6 mesi (IC 95% 4,1-18 mesi) e la sopravvivenza globale non raggiunta (IC 95% 27,1-NR).

Nonostante gli eccellenti risultati dimostrati negli studi e verificati efficacemente nella pratica clinica, non tutti i pazienti possono ottenere benefici duraturi dalla terapia ICI. Ad esempio, in NSCLC, che rappresenta il più grande gruppo di pazienti trattati con immunoterapia per numero, il 16% dei pazienti è ancora vivo a 5 anni e circa la metà dei pazienti trattati con immunoterapia non ha ottenuto un vero beneficio dal trattamento. Nel melanoma, i dati, sebbene più incoraggianti che in altre patologie, mostrano una percentuale di sopravvissuti a lungo termine a 5 anni con ICI anti-PD-1 di circa il 40%. Data la non efficacia dell'immunoterapia in tutti i pazienti, è sempre più rilevante per trovare possibili fattori predittivi per la risposta a questo tipo di trattamento. Ad oggi, l'unico fattore predittivo per la risposta al trattamento ICI anti-PD-1/PD-L1, sebbene con molte limitazioni e specificità molto diversa anche tra le diverse patologie, rimane l'espressione di PD-L1.

Nel tentativo di trovare fattori in grado di guidarci meglio nella scelta dei pazienti per somministrare l'ICIS, è stato osservato che il sesso femminile è associato a meno benefici rispetto al sesso maschile nei pazienti con melanoma e NSCLC. Rivedendo i dati disponibili in letteratura, questa ridotta efficacia è confermata solo in contesti monoimmunoterapici, mentre quando vengono somministrate combinazioni di chemiomimuno, le donne mostrano più benefici degli uomini.

Tra le possibili differenze relative alla risposta all'immunoterapia in base al sesso, la gravidanza può svolgere un ruolo. Affinché una gravidanza abbia successo, è necessario un corretto equilibrio tra il trofoblasto "invasivo" e il decidua materna "ricettivo". Storicamente, si ritiene che durante la gravidanza, vi sia uno spostamento da una risposta mediata da TH1 a una risposta mediata da TH2 a causa della presenza della placenta che produce progesterone e citochine come IL-4, volte a indurre una risposta mediata da Th2 per garantire la tolleranza fetale secondo il modello dell'ospite. Studi più recenti hanno evidenziato che l'immunologia in gravidanza non può essere ridotta al modello di innesto ospite, ma durante la gravidanza, ci sono tre fasi: inizialmente, uno stadio pro-infiammatorio associato all'impianto e alla placentazione, quindi uno stadio immunosoppressivo associato alla crescita fetale e infine un nuovo stato pro-infiammatorio mirato all'inizio del lavoro.

Per mantenere uno stato di tolleranza immunologica nei confronti degli antigeni paterni durante la gravidanza, il ruolo dei linfociti Treg, un sottogruppo di linfociti T con proprietà immunosoppressive e un ruolo indispensabile nella risposta immunitaria al cancro, è fondamentale. In effetti, durante le normali gravidanze, si osserva un numero più elevato di Treg. L'espansione dei linfociti Treg specifici del fetale durante la gestazione e il loro mantenimento postpartum può spiegare l'effetto protettivo della prima gravidanza contro le successive complicanze immunitarie. La necessità che le Treg specifiche del fetale siano essenziali per una corretta gravidanza è dimostrata in uno studio su modelli murini in cui il blocco della differenziazione di Treg è associato alla perdita fetale. In effetti, dopo la nascita, le treg materne con specificità fetale rimangono a livelli elevati per i primi 100 giorni dopo la gravidanza e poi diminuiscono gradualmente, mantenendo ancora la capacità di riesaminare rapidamente durante una seconda gravidanza dopo aver incontrato lo stesso antigene fetale paterno.

Durante la gravidanza, le donne mostrano anche un aumento dell'espressione di PD-1 sui linfociti T rispetto alle donne non in gravidanza, mentre i livelli ridotti di PD-1 e PD-L1 sembrano essere associati alla proliferazione del fenotipo Th17 con uno squilibrio Treg/Th17 e complicanze della gravidanza. L'effetto immunosoppressivo della via PD-1 sembra avere meccanismi simili sia nella gravidanza che nel cancro, sebbene con effetti opposti.

Un altro punto di notevole interesse per il contesto delle alterazioni del sistema immunitario con possibili effetti sulla risposta all'immunoterapia è rappresentato dal microchimerismo fetale, un processo che inizia già durante la gravidanza. Le cellule microcimeriche sono cellule rare che si trovano in un individuo che hanno origine da un altro individuo e sono geneticamente distinte dall'ospite, mentre il microchimerismo si riferisce alla circolazione di cellule fetali che esprimono antigeni paterni-fetali che possono circolare nel sangue materno per anni. È stato anche dimostrato che le cellule microcimeriche fetali (FMC) non sono un "souvenir" casuale della gravidanza ma sono mantenute intenzionalmente per favorire potenziali gravidanze future. L'aumento progressivo delle cellule fetali all'interno di diversi tessuti materni durante la gravidanza è correlato all'espansione sistemica dei linfociti T CD4+ immunosoppressivi. Le cellule T CD4+ specifiche per antigene fetale si proliferano e si differenziano in Tregs, come dimostrato dalla maggiore espressione di Foxp3. Pertanto, si può dedurre che il microchimerismo fetale può causare un promemoria antigenico che può essere cruciale per mantenere la memoria immunologica delle Treg indotte dalla gravidanza. Queste cellule microcimeriche hanno mostrato funzioni antitumorali protettive nel meningioma e nel glioblastoma. In particolare, per i pazienti con glioblastoma, la presenza di FMC ha mostrato un valore prognostico positivo, essendo associato alla sopravvivenza prolungata. La loro espressione è stata anche associata alla protezione contro il carcinoma ovarico, considerando che le donne che hanno avuto gravidanze nelle età più anziane hanno livelli più alti di FMC e sono più protette dal carcinoma ovarico rispetto alle donne che hanno avuto gravidanze in età più giovane. Tuttavia, considerando la diversa composizione del microambiente tumorale basato sull'istologia del tumore, gli FMC potrebbero svolgere ruoli diversi a seconda dei tipi di tumore. Ad esempio, Jørgensen et al. ha scoperto che la presenza di FMC era associata a un ridotto rischio di carcinoma mammario ma ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro del colon -retto.

Una possibile spiegazione per la generazione di memoria linfocitica indotta dalla gravidanza è l'esposizione agli antigeni paterni-feteli. Inizialmente, le cellule T ingenui sono esposte all'antigene maschile attraverso il liquido seminale. Un successivo incontro con gli antigeni si verifica durante la gravidanza attraverso l'esposizione agli antigeni fetali sul trofoblasto e attraverso il microchimerismo fetale. Infine, nel periodo postpartum, il sistema immunitario materno rimane esposto agli antigeni fetali attraverso il microchimerismo.

A seguito dell'ipotesi che la gravidanza porti all'attivazione, alla generazione e all'espansione degli effettori e dei pool di linfociti della memoria centrale esistenti prima della gravidanza e che la gravidanza stessa provoca un persistente aumento di questi componenti dopo il parto, Kieffer et al. ha progettato uno studio osservazionale per valutare le sottopopolazioni di linfociti nelle donne in gravidanza, le donne post-gravidanza (mediana di 18 mesi dopo il parto) e le donne nulliparose. Questo studio ha dimostrato che la gravidanza ha effetti sia a breve che a lungo termine sui linfociti CD4+ e CD8+ nel sangue periferico. A breve termine, una percentuale più elevata di memoria effettrice CD4+ e linfociti di memoria CD4+ attivati ​​è dimostrata in Primigravida. Come effetti persistenti, una percentuale più elevata di memoria effettrice CD4+ e CD8+, memoria centrale CD4+ e memoria CD4+ attivata è stata osservata nelle donne parlus. Questi dati sono coerenti con altri studi su modelli murini e umani, supportando l'ipotesi che i sottotipi di cellule T di memoria siano generati durante la gravidanza e rimangono alterati dopo il parto. Sia la memoria centrale CD4+ che i linfociti della memoria dell'effettore hanno anche espresso CD69 dopo la gravidanza, suggerendo un'attivazione persistente dovuta all'esposizione all'antigene, suggerendo così una possibile correlazione con il microchimerismo. Per quanto riguarda la popolazione di linfociti CD8+, sono stati osservati cambiamenti dopo la gravidanza, in particolare una popolazione più alta di memoria effettrice CD8+ nel sangue periferico nelle donne che hanno avuto una gravidanza rispetto alle donne che non ne hanno mai avuto una.

Un altro elemento da considerare è l'esistenza della condivisione dell'antigene tra placenta e tumore (ad esempio, Mage-A3, Mage-A4, NY-ESO-1) riportato in vari studi condotti su modelli murini e anche in pazienti con tumori solidi. Considerando che la placenta mostra meccanismi di crescita e vascolarizzazione, determinanti antigenici e meccanismi di fuga immunitaria molto simili a un tumore, un ruolo per la vaccinazione immunoplacentale come terapia immunologica antitumorale è stato ipotizzato nei modelli in vivo. Il fatto che la placenta presenti diversi antigeni (come quelli appartenenti alla famiglia del Testis di cancro) in comune con neoplasie solide suggerisce che le donne multiparo potrebbero avere linfociti T di memoria in grado di riconoscere e attivarsi in presenza di determinanti antigenici specifici, influenzando positivamente il risultato del trattamento immunoterapia. Al contrario, la persistenza nelle donne con precedente gravidanza di cellule T regolatorie specifiche per gli antigeni placentare espressi anche dal tumore potrebbe suggerire che la gravidanza induce una maggiore tolleranza agli antigeni tumorali, influendo negativamente sull'esito degli inibitori del checkpoint immunitario.

Infine, la gravidanza potrebbe influenzare lo sviluppo del tumore a causa dell'esposizione ad alti livelli di ormoni sessuali. Sebbene in alcuni modelli sperimentali il progesterone abbia dimostrato l'attività immunosoppressiva, l'aumento dei livelli di progesterone circolante nelle prime fasi della gravidanza ha mostrato un effetto protettivo sullo sviluppo del carcinoma mammario, specialmente nelle donne di età inferiore ai 50 anni, mentre gli alti livelli di estradiolo e testosterone durante la gravidanza sono correlati con un aumentato rischio di cancro al seno.

Alla luce di tutti i dati riportati finora, considerando che il sistema immunitario è un sistema dinamico ma sensibile ai cambiamenti, è di notevole interesse valutare quanto i cambiamenti a lungo termine come quelli causati dalla gravidanza possono causare variazioni nella risposta all'ICI e quindi una prognosi diversa. L'obiettivo di questo studio è valutare se avere una o più gravidanze e la distanza dall'inizio del trattamento può influenzare il potenziale beneficio correlato al trattamento con ICI (immunoterapia, combinazione di chemioterapia con immunoterapia) in pazienti con neoplasie ginecologiche.