Влияние предыдущих беременностей у пациентов с гинекологическими новообразованиями, получавшими ингибиторы PD-1/PD-L1 (FECONDE)

В последнее десятилетие появление иммунотерапии полностью изменило терапевтический ландшафт для различных заболеваний, что привело к значительному улучшению выживаемости для пациентов с различными состояниями, такими как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), меланома, рак почек и тройной негативный рак молочной железы (TNBC). Иммунотерапия - это инновационный метод лечения, который использует активацию иммунной системы, стимулируя ее для реагирования на раковые клетки. Среди различных иммунотерапевтических подходов, экспериментированных с на протяжении десятилетий, те, которые достигли наилучших результатов, основаны на моноклональных антителах, способных ингибировать определенные иммунные контрольно-пропускные пункты (ICI) для стимуляции путей «самоотверждения». Ингибируя эти ингибирующие пути, то есть ингибируя «физиологический тормоз», иммунная система реактивируется, чтобы стимулировать его против раковых клеток. В частности, как CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный-4), так и PD-1 (запрограммированный белок гибели клеток), обычно экспрессируются на Т-лимфоцитах, которые взаимодействуют соответственно с CD80/CD86 и PD-L1/PD-L2. Это взаимодействие способствует уклонению от иммунитета раковыми клетками, способствуя прогрессированию заболевания.

Совсем недавно иммунотерапия также была исследована в гинекологических опухолях. При раке шейки матки первой линии комбинация химиотерапии и пембролизумаба +/- Бевацизумаб показала преимущества в популяции с экспрессией PD-L1 ≥ 1%, оба с точки зрения общей выживаемости (медиана не достигнут, HR для смерти 0,64; 95% ДИ 0,50 до 0,81, P <0,001) и в терминах негативной выживаемости по сравнению с химии в одиночку. Иммунотерапия также изучалась на лечении второй линии. Tewari и коллеги продемонстрировали большую эффективность cemiplimab (анти-PD-1) по сравнению с химиотерапией, выбранной исследователем у пациентов с раком шейки матки, прогрессирующим после лечения первой линии на основе платины. Исследование было положительным с точки зрения общей выживаемости (12,0 против 8,5 месяцев; ЧСС для смерти, 0,69; 95% ДИ, от 0,56 до 0,84; двусторонний р <0,001), но не с точки зрения выживаемости без прогрессирования (2,8 против 2,9 месяца; ЧСС для прогрессирования или смерти, 0,75; 95% ци.

Иммунотерапия также была исследована при раке эндометрия. В частности, в рецидивирующей/метастатической обстановке, предварительно обрабатываемой по меньшей мере одной линией химиотерапии на основе платины, рандомизированное исследование фазы 3-го доклада-775 (стратифицированные с помощью нестабильности микросателлита, MSI) для получения пембролизумаба в сочетании с химиотерапией выбора института с литкой-исследователем. Это исследование продемонстрировало преимущества как в общей популяции MSS/PMMR, так и у пациентов с MSI-HIGH/DMMR, с точки зрения общей выживаемости (18,3 против 11,4 месяца; HR для смерти 0,62; 95% ДИ, от 0,51 до 0,75; P <0,001 и 17,4 против 12,0 месяцев; HR для смерти, 0,68% CI, с 0,56 до 0,54; Выживаемость без прогрессирования (7,2 против 3,8 месяца; ЧСС для прогрессирования или смерти, 0,56; 95% ДИ, от 0,47 до 0,66, р <0,001 и 6,6 против 3,8 месяца; ЧСС для прогрессирования или смерти, 0,60; 95% ДИ, от 0,50 до 0,72; р <0,001). Другим иммунотерапевтическим препаратом, используемым в тех же условиях, но только у пациентов с MSI-High/DMMR является достарлимабом. Исследование граната показало вероятность, что без прогрессирования заболевания через 6 месяцев (95% ДИ 4,1-18 месяцев), а общая выживаемость не достигнута (95% ДИ 27,1-НР).

Несмотря на превосходные результаты, продемонстрированные в исследованиях и эффективно подтвержденные в клинической практике, не все пациенты могут достичь длительных преимуществ от терапии ICI. Например, в NSCLC, которая представляет собой самую большую группу пациентов, получавших иммунотерапию по числам, 16% пациентов все еще живы через 5 лет, а около половины пациентов, получавших иммунотерапию, не получили реальной пользы от лечения. В меланоме данные, хотя и более обнадеживающие, чем в других патологиях, показывают процент долгосрочных выживших в течение 5 лет с ICI против PD-1 около 40%. Учитывая неэффективность иммунотерапии у всех пациентов, все более клинически значимым обнаружить возможные прогностические факторы для ответа на этот тип лечения. На сегодняшний день единственный прогнозирующий фактор ответа на лечение ICI против PD-1/PD-L1, хотя и со многими ограничениями и очень различной специфичностью даже среди различных патологий, остается экспрессией PD-L1.

В попытке найти факторы, способные лучше направить нас к выбору пациентов для введения ICIS, было отмечено, что женский пол связан с меньшей пользой по сравнению с мужским полом у пациентов с меланомой и NSCLC. Просмотр имеющихся данных в литературе, эта сниженная эффективность подтверждается только в условиях моно-иммунотерапии, в то время как при введении химио-иммуновых комбинаций женщины проявляют больше преимуществ, чем мужчины.

Среди возможных различий, связанных с реакцией на иммунотерапию, основанную на полу, беременность может играть роль. Чтобы беременность была успешной, необходим правильный баланс между «инвазивным» трофобластом и «восприимчивой» материнской децидуа. Исторически, считается, что во время беременности происходит переход от Th1-опосредованного ответа на Th2-опосредованный ответ из-за наличия плаценты, продуцирующей прогестерон, и цитокины, такие как IL-4, нацеленные на индукцию Th2-опосредованного ответа для обеспечения устойчивости к плоду в соответствии с моделью хозяина-граф. Более поздние исследования показали, что иммунология во время беременности не может быть сведена к модели трасса-хозяина, но во время беременности существует три этапа: изначально, провоспалительная стадия, связанная с имплантацией и плацентацией, а затем стадия иммуносупрессии, связанную с ростом плода, и, наконец, новое провоспалительное состояние, нацеленное на начало труда.

Чтобы поддерживать состояние иммунологической толерантности к отцовским антигенам во время беременности, роль лимфоцитов Treg, подгруппа Т -лимфоцитов с иммуносупрессивными свойствами и незаменимой роли в иммунном ответе на рак, является фундаментальным. Действительно, во время нормальной беременности наблюдается большее количество Tregs. Расширение плода-специфических лимфоцитов Treg во время беременности и их поддержания послеродового периода может объяснить защитный эффект первой беременности от последующих осложнений, связанных с иммунитетом. Необходимость того, чтобы в исследовании мышиных моделей была представлена ​​необходимость того, чтобы FETAL-специфические TREGS необходима для надлежащей беременности, в исследовании мышиных моделей, где блокировка дифференцировки TREG связана с потерей плода. Действительно, после рождения материнские триг с специфичностью плода остаются на повышенных уровнях в течение первых 100 дней после беременности, а затем постепенно снижаются, все еще поддерживая способность быстро пересматривать во время второй беременности при столкновении с тем же антигеном плода отцовства.

Во время беременности женщины также демонстрируют увеличение экспрессии PD-1 на Т-лимфоцитах по сравнению с неберементными женщинами, в то время как снижение уровня PD-1 и PD-L1, по-видимому, связано с пролиферацией фенотипа Th17 с дисбалансом TREG/TH17 и осложнениями беременности. Иммуносупрессивный эффект пути PD-1, по-видимому, имеет сходные механизмы как при беременности, так и при раке, хотя с противоположными эффектами.

Другой момент, представляющий значительный интерес к контексте изменений иммунной системы с возможным влиянием на реакцию на иммунотерапию, представлен микрохимеризмом плода, процессом, который начинается уже во время беременности. Микрохимерные клетки-это редкие клетки, обнаруженные у человека, который происходит от другого человека и генетически отличается от хозяина, в то время как микрохимеризм относится к циркуляции клеток плода, экспрессирующих антигены отцовского фетара, которые могут циркулировать в материнской крови в течение многих лет. Также было продемонстрировано, что микрохимерные клетки плода (FMC) не являются случайным «сувениром» беременности, но намеренно сохраняются в пользу потенциальных будущих беременностей. Прогрессирующее увеличение клеток плода в различных материнских тканях во время беременности коррелирует с системным расширением иммуносупрессивных CD4+ T -лимфоцитов. Фетальные антиген-специфические CD4+ T-клетки преимущественно пролиферируют и дифференцируются в Tregs, как продемонстрировано повышенной экспрессией FoxP3. Следовательно, можно сделать вывод, что микрохимеризм плода может вызвать антигенное напоминание, которое может иметь решающее значение для поддержания иммунологической памяти, вызванных беременностью Tregs. Эти микрохимерные клетки показали защитные противоопухолевые функции при менингиоме и глиобластоме. В частности, для пациентов с глиобластомой наличие FMCs показало положительную прогностическую ценность, связанную с длительной выживаемостью. Их экспрессия также была связана с защитой от рака яичников, учитывая, что женщины, у которых была беременность в старшем возрасте, имеют более высокий уровень FMC и более защищены от рака яичников по сравнению с женщинами, у которых была беременность в более молодом возрасте. Однако, учитывая различный состав микроокружения опухоли на основе гистологии опухоли, FMC могут играть разные роли в зависимости от типов опухолей. Например, Jørgensen et al. обнаружил, что наличие FMCs было связано со снижением риска рака молочной железы, но повышенный риск развития колоректального рака.

Возможным объяснением генерации лимфоцитарной памяти, вызванной беременностью, является воздействие антигенов отцовского фета. Первоначально наивные Т -клетки подвергаются воздействию самца антигена через семенную жидкость. Последующая встреча с антигенами происходит во время беременности посредством воздействия антигенов плода на трофобласт и посредством микрохимеризма плода. Наконец, в послеродовом периоде материнская иммунная система по -прежнему подвергается воздействию антигенов плода посредством микрохимерии.

После гипотезы о том, что беременность приводит к активации, генерации и расширению экологически чистых и центральных пулов лимфоцитов памяти, существующих перед беременностью, и что сама беременность вызывает постоянное увеличение этих компонентов послеродового уровня, Kieffer et al. Разработал обсервационное исследование для оценки субпопуляций лимфоцитов у беременных женщин, женщин после беременности (медиана в 18 месяцев после родословного) и нулипарных женщин. Это исследование показало, что беременность оказывает как краткосрочное, так и долгосрочное влияние на CD4+ и CD8+ лимфоциты в периферической крови. В краткосрочной перспективе более высокий процент эффекторной памяти CD4+ и активированных лимфоцитов памяти CD4+ демонстрируется у Primigravida. В качестве постоянных эффектов, более высокая доля эффектовой памяти CD4+ и CD8+, центральной памяти CD4+ и активированной памяти CD4+ была замечена у пациентов. Эти данные согласуются с другими исследованиями мышиных и человеческих моделей, подтверждающих гипотезу о том, что подтипы Т -клеток памяти генерируются во время беременности и остаются измененными после родов. Как CD4+ центральная память, так и лимфоциты эффекторной памяти также экспрессировали CD69 после беременности, что предполагает постоянную активацию из -за воздействия антигена, что предполагает возможную корреляцию с микрохимеризмом. Что касается популяции лимфоцитов CD8+, после беременности наблюдались изменения, в частности, более высокая популяция эффекторной памяти CD8+ в периферической крови у женщин, у которых была беременность по сравнению с женщинами, у которых никогда не было ее.

Другим элементом, который следует учитывать, является существование антигена между плацентой и опухолью (например, Mage-A3, Mage-A4, NY-ESO-1), о которых сообщалось в различных исследованиях, проведенных на мышиных моделях, а также у пациентов с солидными опухолями. Учитывая, что плацента показывают механизмы роста и сосудистой оборудования, антигенные детерминанты и механизмы иммунитета, очень похожие на опухоль, роли иммунопласентационной вакцинации в качестве противоопухолевой иммунологической терапии была предполагается в моделях in vivo. Тот факт, что плацента представляет несколько антигенов (таких как те, которые принадлежат к семейству рака-Testis), общего с твердыми новообразований, предполагает, что многоплодные женщины могут иметь Т-лимфоциты памяти, способные распознавать и активировать в присутствии специфических антигенных детерминантов, положительно влияя на результат лечения иммунотерапии. И наоборот, стойкость у женщин с предыдущей беременностью регуляторных Т -клеток, специфичных для плацентарных антигенов, также экспрессируется опухолью, может указывать на то, что беременность вызывает большую толерантность к антигенам опухоли, отрицательно влияя на результат ингибиторов иммунной контрольной точки.

Наконец, беременность может повлиять на развитие опухоли из -за воздействия высокого уровня половых гормонов. Хотя в некоторых экспериментальных моделях прогестерон продемонстрировал иммуносупрессивную активность, повышение уровня циркулирующего прогестерона на ранних стадиях беременности показало защитное влияние на развитие рака молочной железы, особенно у женщин до 50 лет, в то время как высокий уровень эстрадиола и тестостерона во время беременности коррелируется с повышенным риском рака молочной железы.

В свете всех сообщенных данных до сих пор, учитывая, что иммунная система является динамической, но чувствительной системой к изменениям, представляет значительный интерес к оценке того, как долгосрочные изменения, такие как результаты, вызванные беременностью, могут вызвать изменения в ответе на ICI и, следовательно, другой прогноз. Цель этого исследования состоит в том, чтобы оценить, имея ли иметь одну или несколько беременностей, и расстояние от начала лечения может повлиять на потенциальную пользу, связанную с лечением ICI (иммунотерапия, комбинация химиотерапии с иммунотерапией) у пациентов с гинекологическими новообразованиями.