L'effet des grossesses précédentes chez les patients atteints de néoplasmes gynécologiques traités avec des inhibiteurs PD-1 / PD-L1 (FECONDE)

Au cours de la dernière décennie, l'avènement de l'immunothérapie a complètement changé le paysage thérapeutique pour diverses maladies, entraînant des améliorations significatives de la survie pour les patients atteints de différentes conditions telles que le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le mélanome, le cancer du rein et le cancer du sein triple négatif (TNBC). L'immunothérapie est une modalité de traitement innovante qui tire parti de l'activation du système immunitaire, la stimulant pour répondre aux cellules cancéreuses. Parmi les diverses approches immunothérapeutiques expérimentées au fil des décennies, celle qui a obtenu les meilleurs résultats est basée sur des anticorps monoclonaux capables d'inhiber certains points de contrôle immunitaire (ICI) pour stimuler les voies de "auto-tolérance". En inhibant ces voies inhibiteurs, c'est-à-dire inhibant le «frein physiologique», le système immunitaire est réactivé pour le stimuler contre les cellules cancéreuses. Plus précisément, le CTLA-4 (lymphocytes T cytotoxiques associés-4) et le PD-1 (protéine de mort cellulaire programmée 1) sont des récepteurs généralement exprimés sur les lymphocytes T qui interagissent respectivement avec CD80 / CD86 et PD-L1 / PD-L2. Cette interaction favorise l'évasion immunitaire par les cellules cancéreuses, favorisant la progression de la maladie.

Plus récemment, l'immunothérapie a également été explorée dans les tumeurs gynécologiques. Dans le cancer du col de l'utérus de première intention, la combinaison de la chimiothérapie et du pembrolizumab +/- bevacizumab a montré des avantages dans la population avec une expression PD-L1 ≥ 1%, à la fois en termes de survie globale (médiane non atteinte, HR pour la mort 0,64; IC à 95% 0,50 à 0,81, P <0,001) et en termes de survie sans progression comparée à la chimiothérapie. L'immunothérapie a également été étudiée dans les traitements de deuxième ligne. Tewari et ses collègues ont démontré la plus grande efficacité du cemiplimab (anti-PD-1) par rapport à la chimiothérapie choisie par l'investigateur chez les patients atteints de cancer du col de l'utérus progressant après un traitement de première ligne à base de platine. L'étude a été positive en termes de survie globale (12,0 contre 8,5 mois; HR pour la mort, 0,69; IC à 95%, 0,56 à 0,84; p bilatéral <0,001) mais pas en termes de survie sans progression (2,8 vs 2,9 mois; HR pour la progression ou la mort, 0,75; 95% IC, 0,63 à 0,89; à deux côtés P <0,001).

L'immunothérapie a également été explorée dans le cancer de l'endomètre. En particulier, dans le cadre récurrent / métastatique prétraité avec au moins une lignée de chimiothérapie à base de platine, la phase 3 Keynote-775 étudie des patients randomisés (stratifiés par instabilité microsatellite, MSI) pour recevoir du pembrolizumab en combinaison avec le lénvatinib versus chimiothérapie du chercheur. Cette étude a démontré des avantages dans la population globale MSS / PMMR et chez les patients MSI-High / DMMR, en termes de survie globale (18,3 vs 11,4 mois; HR pour la mort 0,62; IC à 95%, 0,51 à 0,75; P <0,001 et 17,4 contre 12,0 mois; HR pour la mort, 0,68; 95% IC, 0,56 à 0,84; P Survie sans progression (7,2 vs 3,8 mois; HR pour la progression ou la mort, 0,56; IC à 95%, 0,47 à 0,66, p <0,001 et 6,6 contre 3,8 mois; HR pour la progression ou la mort, 0,60; IC à 95%, 0,50 à 0,72; p <0,001). Un autre médicament immunothérapeutique utilisé dans le même contexte mais uniquement chez les patients MSI-High / DMMR est le dostarlimab. L'étude Garnet a montré une probabilité de progression de la maladie sans progression à 6 mois (IC à 95% 4,1 à 18 mois) et la survie globale n'est pas atteinte (IC à 95% 27,1-NR).

Malgré les excellents résultats démontrés dans les études et vérifiés efficacement dans la pratique clinique, tous les patients ne peuvent pas obtenir des avantages durables de la thérapie ICI. Par exemple, dans le CBNPC, qui représente le plus grand groupe de patients traités par immunothérapie par nombre, 16% des patients sont toujours en vie à 5 ans, et environ la moitié des patients traités par immunothérapie n'ont pas obtenu un réel avantage du traitement. Dans le mélanome, les données, bien que plus encourageantes que dans d'autres pathologies, montrent un pourcentage de survivants à long terme à 5 ans avec un ICI anti-PD-1 d'environ 40%. Compte tenu de la non-efficacité de l'immunothérapie chez tous les patients, il est de plus en plus cliniquement pertinent de trouver des facteurs prédictifs possibles pour la réponse à ce type de traitement. À ce jour, le seul facteur prédictif de réponse au traitement anti-PD-1 / PD-L1 ICI, bien qu'avec de nombreuses limitations et une spécificité très différente, même entre les différentes pathologies, reste l'expression de PD-L1.

Dans la tentative de trouver des facteurs capables de mieux nous guider dans le choix des patients pour administrer des ICI, il a été observé que le sexe féminin est associé à moins d'avantages par rapport au sexe masculin chez les patients atteints de mélanome et de CBNPC. En examinant les données disponibles dans la littérature, cette efficacité réduite n'est confirmée que dans les contextes mono-immunothérapie, tandis que lorsque les combinaisons chimio-immuno sont administrées, les femmes présentent plus d'avantages que les hommes.

Parmi les différences possibles liées à la réponse à l'immunothérapie basée sur le sexe, la grossesse peut jouer un rôle. Pour qu'une grossesse réussisse, un équilibre approprié entre le trophoblaste "invasif" et la décidua maternel "réceptive" est nécessaire. Historiquement, on pense que pendant la grossesse, il y a un passage d'une réponse médiée par Th1 à une réponse médiée par Th2 en raison de la présence du placenta produisant de la progestérone et des cytokines telles que l'IL-4, visant à induire une réponse médiée par TH2 pour assurer la tolérance fœtale selon le modèle d'hôte-greffe. Des études plus récentes ont souligné que l'immunologie de la grossesse ne peut pas être réduite au modèle de greffe hôte, mais pendant la grossesse, il y a trois étapes: initialement, un stade pro-inflammatoire associé à l'implantation et à la placentation, puis un stade immunosuppresseur associé à la croissance fœtale, et enfin un nouvel état pro-inflammatoire visant à installer la main-d'œuvre.

Pour maintenir un état de tolérance immunologique envers les antigènes paternels pendant la grossesse, le rôle des lymphocytes Treg, un sous-groupe de lymphocytes T avec des propriétés immunosuppressives et un rôle indispensable dans la réponse immunitaire au cancer, est fondamental. En effet, pendant les grossesses normales, un nombre plus élevé de Tregs est observé. L'expansion des lymphocytes Treg spécifiques au fœtal pendant la gestation et leur maintenance post-partum peuvent expliquer l'effet protecteur de la première grossesse contre les complications liées à l'immuno ultérieures. La nécessité que les Treg spécifiques au fœtus soient essentiels pour une grossesse appropriée est démontrée dans une étude sur des modèles murins où le blocage de la différenciation Treg est associé à une perte fœtale. En effet, après la naissance, les Treg maternels avec spécificité fœtale restent à des niveaux élevés pendant les 100 premiers jours après la grossesse, puis diminuent progressivement, en maintenant la capacité de réexaminer rapidement pendant une deuxième grossesse lors de la rencontre du même antigène fœtal paternel.

Pendant la grossesse, les femmes montrent également une augmentation de l'expression de PD-1 sur les lymphocytes T par rapport aux femmes non enceintes, tandis que les niveaux réduits de PD-1 et PD-L1 semblent être associés à la prolifération du phénotype Th17 avec un déséquilibre Treg / Th17 et des complications de la grossesse. L'effet immunosuppresseur de la voie PD-1 semble avoir des mécanismes similaires à la fois dans la grossesse et le cancer, bien qu'avec des effets opposés.

Un autre point d'intérêt considérable dans le contexte des altérations du système immunitaire avec des effets possibles sur la réponse à l'immunothérapie est représenté par le microchimérisme fœtal, un processus qui commence déjà pendant la grossesse. Les cellules microchimériques sont des cellules rares trouvées dans un individu qui provient d'un autre individu et qui sont génétiquement distinctes de l'hôte, tandis que le microchimérisme fait référence à la circulation des cellules fœtales exprimant des antigènes paternels et fœtaux qui peuvent circuler dans le sang maternel pendant des années. Il a également été démontré que les cellules microchimériques fœtales (FMC) ne sont pas un "souvenir" aléatoire de la grossesse mais sont conservés intentionnellement pour favoriser les grossesses futures potentielles. L'augmentation progressive des cellules fœtales dans différents tissus maternels pendant la grossesse est en corrélation avec l'expansion systémique des lymphocytes T CD4 + immunosuppresseurs. Les cellules T CD4 + spécifiques de l'antigène fœtal prolifèrent et se différencient préférentiellement en Treg, comme l'ont démontré l'expression accrue de Foxp3. Par conséquent, on peut en déduire que le microchimérisme fœtal peut provoquer un rappel antigénique qui peut être crucial pour maintenir la mémoire immunologique des Treg induits par la grossesse. Ces cellules microchimériques ont montré des fonctions anticancéreuses protectrices dans le méningiome et le glioblastome. En particulier, pour les patients atteints de glioblastome, la présence de FMC a montré une valeur pronostique positive, associée à une survie prolongée. Leur expression a également été associée à la protection contre le cancer de l'ovaire, étant donné que les femmes qui ont subi des grossesses à des âges plus âgées ont des niveaux plus élevés de FMC et sont plus protégés contre le cancer de l'ovaire par rapport aux femmes qui ont eu des grossesses à un âge plus jeune. Cependant, compte tenu de la composition différente du microenvironnement tumoral basé sur l'histologie tumorale, les FMC pourraient jouer des rôles différents en fonction des types de tumeurs. Par exemple, Jørgensen et al. ont constaté que la présence de FMC était associée à un risque réduit de cancer du sein mais à un risque accru de développer un cancer colorectal.

Une explication possible de la génération de mémoire lymphocytaire induite par la grossesse est l'exposition aux antigènes paternels et fœtaux. Initialement, les cellules T naïves sont exposées à l'antigène mâle par liquide séminal. Une rencontre ultérieure avec les antigènes se produit pendant la grossesse par exposition aux antigènes fœtaux sur le trophoblaste et par microchimérisme fœtal. Enfin, dans la période post-partum, le système immunitaire maternel reste exposé aux antigènes fœtaux par microchimérisme.

Après l'hypothèse selon laquelle la grossesse conduit à l'activation, à la génération et à l'expansion des pools de lymphocytes effecteurs et de mémoire centrale existant avant la grossesse, et que la grossesse elle-même provoque une augmentation persistante de ces composants post-partum, Kieffer et al. Conçu une étude observationnelle pour évaluer les sous-populations de lymphocytes chez les femmes enceintes, les femmes post-grossiers (médiane de 18 mois post-partum) et les femmes nullipares. Cette étude a montré que la grossesse a des effets à court terme et à long terme sur les lymphocytes CD4 + et CD8 + dans le sang périphérique. À court terme, un pourcentage plus élevé de la mémoire effectrice CD4 + et des lymphocytes de mémoire CD4 + activés est démontré dans Primigravida. En tant qu'effets persistants, une proportion plus élevée de mémoire effectrice CD4 + et CD8 +, de la mémoire centrale CD4 + et de la mémoire CD4 + activée a été observée chez les femmes parou. Ces données sont cohérentes avec d'autres études sur des modèles murins et humains, soutenant l'hypothèse selon laquelle des sous-types de lymphocytes T de mémoire sont générés pendant la grossesse et restent modifiés après l'accouchement. La mémoire centrale CD4 + et les lymphocytes de mémoire effective ont également exprimé le CD69 après la grossesse, suggérant une activation persistante due à une exposition à l'antigène, suggérant ainsi une éventuelle corrélation avec le microchimérisme. En ce qui concerne la population de lymphocytes CD8 +, des changements ont été observés après la grossesse, en particulier une population plus élevée de mémoire effective CD8 + dans le sang périphérique chez les femmes qui ont eu une grossesse par rapport aux femmes qui n'en ont jamais eu.

Un autre élément à considérer est l'existence du partage d'antigène entre le placenta et la tumeur (par exemple, Mage-A3, Mage-A4, NY-ESO-1) rapportée dans diverses études menées sur des modèles murins et également chez des patients atteints de tumeurs solides. Étant donné que le placenta montre les mécanismes de croissance et de vascularisation, les déterminants antigéniques et les mécanismes d'échappement immunitaire très similaires à une tumeur, un rôle pour la vaccination immunoplacentaire en tant que thérapie immunologique antitumorale a été supposée dans des modèles in vivo. Le fait que le placenta présente plusieurs antigènes (comme ceux appartenant à la famille du cancer-testis) en commun avec des néoplasmes solides suggère que les femmes multipares pourraient avoir des lymphocytes T de mémoire capables de reconnaître et d'activer en présence de déterminants antigéniques spécifiques, influençant positivement le résultat du traitement de l'immunothérapie. À l'inverse, la persistance chez les femmes présentant une grossesse précédente des cellules T régulatrices spécifiques aux antigènes placentaires également exprimés par la tumeur pourrait suggérer que la grossesse induit une plus grande tolérance aux antigènes tumoraux, ce qui a un impact négatif sur l'issue des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

Enfin, la grossesse pourrait influencer le développement tumoral en raison de l'exposition à des niveaux élevés d'hormones sexuelles. Bien que dans certains modèles expérimentaux, la progestérone ait démontré une activité immunosuppressive, des niveaux accrus de progestérone circulante dans les premiers stades de la grossesse ont montré un effet protecteur sur le développement du cancer du sein, en particulier chez les femmes de moins de 50 ans, tandis que des niveaux élevés d'estradiol et de testostérone pendant la grossesse sont corrélés avec un risque accru de cancer du sein.

À la lumière de toutes les données rapportées jusqu'à présent, étant donné que le système immunitaire est un système dynamique mais sensible aux changements, il est d'un intérêt considérable d'évaluer les changements à long terme tels que ceux causés par la grossesse peut provoquer des variations dans la réponse à l'ICI et donc un pronostic différent. L'objectif de cette étude est d'évaluer si avoir eu une ou plusieurs grossesses et que la distance du début du traitement peut influencer le bénéfice potentiel lié au traitement avec l'ICI (immunothérapie, combinaison de chimiothérapie avec immunothérapie) chez les patients atteints de néoplasmes gynécologiques.