Wpływ wcześniejszych ciąż u pacjentów z nowotworami ginekologicznymi leczonymi inhibitorami PD-1/PD-L1 (FECONDE)

W ostatniej dekadzie nadejście immunoterapii całkowicie zmieniło krajobraz terapeutyczny dla różnych chorób, co prowadzi do znacznej poprawy przeżycia u pacjentów z różnymi chorobami, takimi jak rak płuc w komórce (NSCLC), czerniak, rak nerki i potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). Immunoterapia jest innowacyjną modalnością leczenia, która wykorzystuje aktywację układu odpornościowego, stymulując go do reagowania na komórki rakowe. Spośród różnych podejść immunoterapeutycznych eksperymentowanych z dziesięcioleciami, ten, który osiągnął najlepsze wyniki, opiera się na przeciwciałach monoklonalnych zdolnych do hamowania niektórych punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) w celu stymulowania szlaków „tolerancji”. Hamując te szlaki hamujące, tj. Hamowanie „hamulca fizjologicznego”, układ odpornościowy jest reaktywowany w celu stymulowania go przed komórkami rakowymi. W szczególności zarówno CTLA-4 (cytotoksyczne T-limfocyt-4), jak i PD-1 (zaprogramowane białko śmierci komórkowej 1) są receptory zazwyczaj wyrażane na limfocytach T, które oddziałują odpowiednio z CD80/CD86 i PD-L1/PD-L2. Ta interakcja sprzyja unikaniu immunologicznym przez komórki rakowe, sprzyjając postępowi choroby.

Niedawno badano również immunoterapię w guzach ginekologicznych. W raku szyjnym pierwszej linii połączenie chemioterapii i pembrolizumabu +/- bewacyzumab wykazało korzyści w populacji z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, zarówno pod względem przeżycia całkowitego (mediana nie osiągnięta, HR z powodu śmierci 0,64; 95% CI 0,50 do 0,81, p <0,001), jak i pod względem przeżycia wolnego od przeżycia w porównaniu z samą chemiczną. Immunoterapię badano również w zabiegach drugiego rzutu. Tewari i współpracownicy wykazali większą skuteczność Cemiplimab (anty-PD-1) w porównaniu z chemioterapią wybraną przez badacza u pacjentów z rakiem szyjki macicy po leczeniu pierwszej linii na bazie platyny. Badanie było pozytywne pod względem przeżycia całkowitego (12,0 vs. 8,5 miesiąca; HR dla śmierci, 0,69; 95% CI, 0,56 do 0,84; dwustronny p <0,001), ale nie pod względem przeżycia wolnego od progresji (2,8 vs 2,9 miesiąca; HR dla progresji lub śmierci, 0,75; 95% CI, 0,63 do 0,89; dwustronny P <0,001).

Immunoterapię badano również w raku endometrium. W szczególności, w warunkach nawracających/przerzutowych wstępnie traktowanych co najmniej jednej linii chemioterapii opartej na platynie, badanie fazy 3 Keynote-775 badało randomizowane pacjenci (po chemioterapii wyboru mikrosatelitarnego. To badanie wykazało korzyści zarówno w ogólnej populacji MSS/PMMR, jak i u pacjentów z MSI-wysokim/DMMR, pod względem całkowitego przeżycia (18,3 vs 11,4 miesiąca; HR dla śmierci 0,62; 95% CI, 0,51 do 0,75; p <0,001 i 17,4 vs. 12,0 miesięcy; HR dla śmierci, 0,68; 95% CI, 0,56; P <0,001 i 17,4 vs. 12,0 miesiąca; HR, 0,68; 95% CI, 0,56; p <0,001 i 17,4 vs. Pare. Przeżycie wolne od progresji (7,2 vs 3,8 miesiąca; HR dla progresji lub śmierci, 0,56; 95% CI, 0,47 do 0,66, p <0,001 i 6,6 vs 3,8 miesiąca; HR dla progresji lub śmierci, 0,60; 95% CI, 0,50 do 0,72; p <0,001). Innym lekiem immunoterapeutycznym stosowanym w tym samym otoczeniu, ale tylko u pacjentów z MSI-wysokim/DMMR jest dostarlimab. Badanie granatu wykazało prawdopodobieństwo progresji choroby po 6 miesiącach (95% CI 4,1-18 miesięcy) i całkowitego przeżycia nie osiągnięte (95% CI 27,1-NR).

Pomimo doskonałych wyników wykazanych w badaniach i skutecznie zweryfikowanych w praktyce klinicznej, nie wszyscy pacjenci mogą osiągnąć trwałe korzyści z terapii ICI. Na przykład w NSCLC, który reprezentuje największą grupę pacjentów leczonych immunoterapią według liczb, 16% pacjentów żyje po 5 latach, a około połowa pacjentów leczonych immunoterapią nie uzyskała rzeczywistej korzyści z leczenia. W czerniak dane, choć bardziej zachęcające niż w innych patologiach, pokazują procent długoterminowych osób, które przeżyły po 5 latach z ICI anty-PD-1 wynoszącym około 40%. Biorąc pod uwagę nieefektywność immunoterapii u wszystkich pacjentów, coraz bardziej klinicznie istotne jest znalezienie możliwych czynników predykcyjnych odpowiedzi na tego rodzaju leczenie. Do tej pory jedynym czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie ICI anty-PD-1/PD-L1, choć z wieloma ograniczeniami i bardzo różną swoistością nawet wśród różnych patologii, pozostaje ekspresja PD-L1.

Próbując znaleźć czynniki zdolne do lepszego prowadzenia nas w wyborze pacjentów do podawania ICI, zaobserwowano, że płeć żeńska jest związana z mniejszą korzyścią w porównaniu z płcią mężczyzn u pacjentów z czerniakiem i NSCLC. Przeglądając dostępne dane w literaturze, ta zmniejszona skuteczność jest potwierdzona tylko w ustawieniach monoimmunoterapii, podczas gdy w przypadku podawania kombinacji chemoimmunologicznej kobiety wykazują więcej korzyści niż mężczyźni.

Spośród możliwych różnic związanych z odpowiedzią na immunoterapię w oparciu o płeć, ciąża może odgrywać rolę. Aby ciąża odniosła sukces, konieczne jest właściwa równowaga między „inwazyjnym” trofoblastem a „receptywnym” decidua matki. Historycznie uważa się, że podczas ciąży nastąpi przesunięcie odpowiedzi za pośrednictwem odpowiedzi za pośrednictwem TH1 na odpowiedź za pośrednictwem TH2 z powodu obecności łożyska progesteronu i cytokin, takich jak IL-4, mającą na celu wywołanie odpowiedzi za pośrednictwem Th2 w celu zapewnienia tolerancji płodowej według modelu hosta. Nowsze badania podkreśliły, że immunologii w ciąży nie można sprowadzić do modelu hodowlanego, ale podczas ciąży istnieją trzy etapy: początkowo stadium prozapalne związane z implantacją i łożyskiem, wówczas stadium immunosupresyjne związane ze wzrostem płodu, a wreszcie nowy stan prozapalny mający na celu rozpoczęcie pracy.

Aby utrzymać stan tolerancji immunologicznej wobec antygenów ojcowskich podczas ciąży, rola limfocytów Treg, podgrupy limfocytów T o właściwościach immunosupresyjnych i niezbędna rola w odpowiedzi immunologicznej na raka, jest podstawowa. Rzeczywiście, podczas normalnych ciąż obserwuje się większą liczbę Tregs. Ekspansja limfocytów Treg specyficznych dla płodu podczas ciąży i ich utrzymanie poporodowe może wyjaśnić ochronne działanie pierwszej ciąży przed późniejszymi powikłaniami związanymi z odpornością. Konieczność, że Treg specyficzny dla płodu są niezbędne do prawidłowej ciąży w badaniu na temat modeli mysich, w których zablokowanie różnicowania Treg jest związane z utratą płodu. Rzeczywiście, po urodzeniu matki Treg o specyficzności płodu pozostają na podwyższonym poziomie przez pierwsze 100 dni po ciąży, a następnie stopniowo zmniejszają się, nadal utrzymując zdolność szybkiego ponownego ekspandę podczas drugiej ciąży po napotkaniu tego samego ojcowskiego antygenu płodu.

Podczas ciąży kobiety wykazują również wzrost ekspresji PD-1 na limfocytach T w porównaniu z kobietami bez ciąży, podczas gdy zmniejszone poziomy PD-1 i PD-L1 wydają się być związane z proliferacją fenotypu Th17 z nierównowagą Treg/Th17 i powikłania ciąży. Wydaje się, że immunosupresyjne działanie szlaku PD-1 ma podobne mechanizmy zarówno w ciąży, jak i raka, chociaż z przeciwnymi działaniami.

Innym punktem znacznego zainteresowania kontekstem zmian układu odpornościowego z możliwym wpływem na odpowiedź na immunoterapię jest reprezentowany przez mikrochimeryzm płodu, proces, który rozpoczyna się już w ciąży. Komórki mikrochimeryczne są rzadkimi komórkami występującymi w jednostce, które pochodzą z innej osoby i genetycznie różnią się od gospodarza, podczas gdy mikrochimeryzm odnosi się do krążenia komórek płodowych wyrażających antygeny ojcowsko-płodowe, które mogą krążyć we krwi matki przez lata. Wykazano również, że komórki mikrochimeryczne płodu (FMC) nie są losowym „pamiątką” ciąży, ale są celowo zachowane, aby sprzyjać potencjalnym przyszłym ciążom. Postępujący wzrost komórek płodowych w różnych tkankach matczynych podczas ciąży koreluje z ogólnoustrojową ekspansją immunosupresyjnych limfocytów T CD4+. Komórki T CD4+ specyficzne dla antygenu płodu preferencyjnie prolifują i różnicują się w Treg, o czym świadczą zwiększona ekspresja Foxp3. Dlatego można wywnioskować, że mikrochimeryzm płodu może powodować przypomnienie antygenowe, które może być kluczowe dla utrzymania immunologicznej pamięci Treg indukowanych przez ciążę. Te komórki mikrochimeryczne wykazały ochronne funkcje przeciwnowotworowe w oponiaku i glejaku. W szczególności w przypadku pacjentów z glejakiem obecność FMC wykazała pozytywną wartość prognostyczną, związaną z przedłużonym przeżyciem. Ich ekspresja jest również związana z ochroną przed rakiem jajnika, biorąc pod uwagę, że kobiety, które miały ciąże w starszym wieku, mają wyższy poziom FMC i są bardziej chronione przed rakiem jajnika w porównaniu z kobietami, które były ciąży w młodszym wieku. Biorąc jednak pod uwagę różny skład mikrośrodowiska guza w oparciu o histologię guza, FMC mogą odgrywać różne role w zależności od typów nowotworów. Na przykład Jørgensen i in. stwierdził, że obecność FMC była związana ze zmniejszonym ryzykiem raka piersi, ale zwiększonym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego.

Możliwym wyjaśnieniem wytwarzania indukowanej przez ciążę pamięci limfocytarnej jest ekspozycja na antygeny ojcowsko-płodowe. Początkowo naiwne komórki T są narażone na męski antygen przez płyn nasienny. Późniejsze spotkanie z antygenami występuje podczas ciąży poprzez ekspozycję na antygeny płodu na trofoblastu i przez mikrochimeryzm płodu. Wreszcie, w okresie poporodowym, matczyny układ odpornościowy pozostaje narażony na antygeny płodu przez mikrochimeryzm.

Po hipotezie, że ciąża prowadzi do aktywacji, generowania i ekspansji pul limfocytów pamięci i centralnej pamięci istniejących przed ciążą, a sama ciąża powoduje utrzymywanie się wzrostu tych składników po porodzie, Kieffer i in. zaprojektował badanie obserwacyjne w celu oceny subpopulacji limfocytów u kobiet w ciąży, kobiet po ciąży (mediana 18 miesięcy po porodzie) i nieważnych kobiet. Badanie to wykazało, że ciąża ma zarówno krótkoterminowe, jak i długoterminowe działanie na limfocyty CD4+ i CD8+ we krwi obwodowej. W krótkim okresie wyższy odsetek pamięci efektorowej CD4+ i aktywowanych limfocytów pamięci CD4+ pokazano w Primigravida. Jako trwałe efekty, wyższy odsetek pamięci efektorowej CD4+ i CD8+, pamięci centralnej CD4+ i aktywowanej pamięci CD4+ obserwowano u porażek. Dane te są zgodne z innymi badaniami modeli mysich i ludzkich, potwierdzając hipotezę, że podtypy komórek T pamięci są generowane podczas ciąży i pozostają zmienione po porodzie. Zarówno limfocyty pamięci centralnej CD4+, jak i pamięć efektorowa również wyrażały CD69 po ciąży, co sugeruje trwałą aktywację z powodu ekspozycji na antygen, co sugeruje możliwą korelację z mikrochimeryzmem. Jeśli chodzi o populację limfocytów CD8+, zmiany zaobserwowano po ciąży, w szczególności wyższą populację pamięci efektorowej CD8+ we krwi obwodowej u kobiet, które miały ciążę w porównaniu z kobietami, które nigdy ich nie miały.

Kolejnym elementem do rozważenia jest istnienie dzielenia antygenu między łożyskiem a guzem (np. MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1) zgłoszonych w różnych badaniach przeprowadzonych na modelach mysich, a także u pacjentów z guzami litymi. Biorąc pod uwagę, że łożysko pokazuje mechanizmy wzrostu i naczyniności, determinanty antygenowe i mechanizmy ucieczki immunologicznej bardzo podobne do guza, hipoteza była roli szczepienia immunopcesynalnego jako przeciwnowotworowej terapii immunologicznej w modelach in vivo. Fakt, że łożysko przedstawia kilka antygenów (takich jak te należące do rodziny raka) wspólne z nowotworami stałymi, sugeruje, że kobiety wielofunkcyjne mogą mieć limfocyty T pamięci zdolne do rozpoznawania i aktywacji w obecności specyficznych determinantów antygenowych, pozytywnie wpływając na wynik leczenia immunoterapii. I odwrotnie, trwałość u kobiet z wcześniejszą ciążą regulacyjnych komórek T specyficznych dla antygenów łożyska wyrażanych również przez guz może sugerować, że ciąża indukuje większą tolerancję wobec antygenów nowotworowych, negatywnie wpływając na wynik immunologicznych inhibitorów kontrolnych.

Wreszcie ciąża może wpłynąć na rozwój guza z powodu narażenia na wysoki poziom hormonów płciowych. Chociaż w niektórych modelach eksperymentalnych progesteron wykazał aktywność immunosupresyjną, podwyższony poziom krążącego progesteronu we wczesnych stadiach ciąży wykazał ochronne działanie na rozwój raka piersi, szczególnie u kobiet w wieku poniżej 50 lat, podczas gdy wysoki poziom estradiolu i testosteronu podczas ciąży jest skorelowany ze zwiększonym ryzykiem raka piersi.

W świetle wszystkich zgłoszonych dotychczas danych, biorąc pod uwagę, że układ odpornościowy jest dynamicznym, ale wrażliwym układem na zmiany, znaczne jest ocena długoterminowych zmian, takich jak te spowodowane przez ciążę, mogą powodować zmiany odpowiedzi na ICI, a tym samym inne prognozy. Celem tego badania jest ocena, czy posiadanie jednej lub więcej ciąży, a odległość od początku leczenia może wpłynąć na potencjalne korzyści związane z leczeniem ICI (immunoterapia, połączenie chemioterapii z immunoterapią) u pacjentów z nowotworami ginekologicznymi.