ストレス回復力における血液脳関門の役割：ストレス回復力の薬理学的増強に向けた新しい経路の調査 (PHASR-PP)
ストレス回復力における血液脳関門の役割：ストレス回復力の薬理学的増強に向けた新しい経路の調査（PHASR-PPプロジェクト研究）
この臨床試験の目標は、血液脳関門（BBB）機能とストレス回復力の関係をよりよく理解し、人間のストレス回復力におけるBBB機能の潜在的な因果的役割を調査することです。 研究者は、私たちの目標を達成するために、次の質問に答えるために若い大人であるパーティタントを探します。
- Neuroimagingで測定されたBBBの完全性は、短期的および長期的にはより良いストレス回復力に関連していますか？
- メトホルミンの投与はBBBの完全性を改善しますか？
- 改善されたBBBの完全性は、メトホルミンとより良い短期および長期のストレス回復力との間の可能なリンクですか？
参加者は、調査中に以下を行います。
- 参加者は、36週間にわたって4週間に1回、ストレッサーへの曝露とメンタルヘルスに関するオンライン調査に記入します
- 参加者は研究サイトを4回訪問します。
- アンケート、健康診断、血液サンプルを含むスクリーニングプロセスの初めて。
- 次の2つの訪問には、血液サンプル、健康診断、MRIスキャン、アンケートのリストが含まれます
- 最後の訪問には、別の血液サンプル、健康診断、アンケートのリストが含まれます。
- 訪問2から3の間に、参加者はメトホルミンまたはプラセボのいずれかを服用します
調査の概要
詳細な説明
研究デザイン
前向き、無作為化、並列群、プラセボ対照二重盲検、多盲検、マルチセンター実験的研究BBBの完全性における個人的変動と、ストレス関連のメンタルヘルス問題のリスクがある若い健康な成人の参加者のストレス回復力の個人的変動とストレス回復力の個人的な変化は、Metforminの12週間の経口投与を使用します（Full Dose full dose at Full doseで毎日2回の実験を使用します。操作）。 参加者の研究の期間は、合計36週間です。 参加者は、3つの異なる研究サイトで評価されます（つまり、 マインツ、ドイツ、チューリッヒ、スイス、ワルシャワ、ポーランド）。
この研究は、それぞれ4週間の10段階に分かれており、次の研究フローと介入スキームがあります。
- スクリーニングフェーズ：潜在的な参加者はスクリーニングされ、適格性が評価されます。 適格な場合、インフォームドコンセントが得られます。
- タイムポイントT0、1週目 - ベースライン：健康診断、血液サンプリング、ランダム化、ニューロイメージング、アンケート、研究薬の分布。 研究全体を通じて、参加者が4週間ごと（時点T0〜T9）を実行するストレッサー曝露とメンタルヘルスのオンライン監視の開始。
- 時点T0からT3、1週目 - 12 - 実験操作フェーズ：4週間の用量増加（T0からT1）、つまり1日1週目と第2週500 mg、第3および第4週500mgは1日2回。 全用量投与（1日2回850 mg）8週間（T1〜T3）。
- タイムポイントT3、12週目 - 実験操作の終わり：健康診断、血液サンプリング、ニューロイメージング、アンケート。 有害事象（AE）モニタリング。
- 時点T4からT9、12週目から36週 - フォローアップ：早期（T4からT6）および後期（T7からT9）の追跡期間に分離。
- タイムポイントT9、第36週 - フォローアップの終わり：健康診断、血液サンプリング、アンケート、AEモニタリング。
アウトカム測定
ストレスの回復力は、逆ストレッサー反応性（SR）として定量化されます。 短期ストレスの回復力は、実験操作段階の12週間後の平均逆SRスコアです（オンライン監視時点T4からT6）。 長期ストレスの回復力は、実験操作段階の24週間後の平均逆SRスコアです（時点T4〜T9）。 SRは、患者の健康アンケートで評価されるメンタルヘルスの問題の回帰[Z標準化された不安とうつ症状のZ標準化された合計スコア - ストレッサー曝露中の不安とうつ病スケール（PHQ-ADS）]として個人の逸脱（残存）として計算されます[MINISの監視中のすべての厄介なinのinのinの発生のZスコール合計]調査サンプル。
全脳BBBの完全性は、血液から脳の組織（BBB透過性）への逆脳の水為替レート（KW）として定量化され、実験操作段階（タイムポイントT0）（タイムポイントT3）の後のニューロイメージングで評価されます。
SRスコアの計算
最初に、SRスコアを構築するために、T0（T1からT9）の後の4週間の監視時点ごとにストレッサー曝露スコアEが、すべての毎日の手間（DHS）の発生のZスコアの合計として計算され、MIMIで評価されます。 ライフイベントリストで評価されるライフイベント（LE）の発生は、DH発生よりも頻繁ではないと予想されますが、報告されている場合、DHの発生と相関すると予想されます。 これは、DHベースのEスコアの有効性を裏付けるために使用されます。 各モニタリングの時点で、PHQ-ADSで評価されるように、メンタルヘルスの問題スコアPは、不安とうつ症状のZ標準化された合計スコアとして計算されます。 参加者のメンタルヘルスの問題がストレッサーへの曝露にどの程度強く関係するかを定量化するために、研究者は、参加者のランダムな勾配とインターセプトで、すべての参加者と監視されているTXを監視するために、線形混合モデルをeで予測する線形混合モデルを適合させることにより、特定の研究フェーズの分析サンプルのEとPの関係を計算します。 E-P回帰ラインは、EP勾配とインターセプトの固定効果推定によって決定され、関心のある研究段階での分析サンプルの規範的なE-P関係として機能します。 p（線形または二次）のほとんどの分散を説明する回帰の形式が使用されます。 各TXで、参加者の個々のEスコアが規範的なE-Pライン方程式に入力され、通常のストレッサー反応性を想定すると、予想されるPスコアが得られます。 SRスコアは、関心のある研究段階の回帰ラインへの個人の平均残差です。
BBBの完全性の測定
擬似連続性ASL（PCASL）MRIシーケンスを使用して、BBB透過性を推定します。 さまざまな拡散勾配下で異なるラベル後の遅延（PLD）でPCASLシグナルを読み取ることにより、毛細血管および脳組織の灌流シグナルを確実に推定し、その後モデルに適合させて、血液から脳組織への水為替レート（KW）を推定することができます。 分析では、シーケンス開発者（http://loft-lab.org/index-5.html）が提供するツールボックスを使用します。 画像の再構築、前処理（モーション修正、コアギャージョン、頭蓋骨の縞模様）、およびKWモデリングが含まれます。 全脳平均KW値全体のBBB透磁率を定量化すると計算されます。 BBBの完全性は、逆透過性として定量化されています。
追加の結果測定
追加の探索的分析のために、免疫系、代謝、およびBBB機能（タンパク質、ペプチド、RNA、代謝産物を含む）の血液ベースの分子および細胞マーカーを決定するために血液サンプルを採取して使用します。 これらの追加分析では、BBBの完全性は、血液ベースのバイオマーカーと局所ニューロイメージング測定（特に海馬、腹側線条体、および前頭前野皮質）の両方を使用して評価され、免疫学的共変量とBBBの完全性およびストレス回復力の関連も考慮されます。 さらに、社会人口統計学的および心理社会的変数はアンケートを介して評価され、BBBの完全性とストレスの回復力との関連についてテストされます。
サンプルサイズ
ストレス関連の精神的健康問題のリスクがあるストレス回復力（逆SRスコア）のリスクにあるBBB機能の関連性の関連は調査されていないため、研究者は、Cohenのd = 0.3の中程度の効果サイズを検出するための感度に関する主要エンドポイントのパワー計算に基づいています。 0.8の電力、0.05の両面αレベル、および8つの予測変数（目的の3つの変数と5つの共変量）を持つ線形混合モデルで、n = 109の参加者が必要です。 10％の消耗を考慮して、私たちの目的は、122人の参加者の総数を募集することです（各グループで61人）。
データ処理と結果の普及のための戦略
データ収集とデータ管理は、ヘルシンキ宣言（1996）および関連する国内および地域の規制の原則に準拠して実施され、各パートナーサイト/国の地域倫理委員会によって承認された研究プロトコルのみに従うでしょう。 各パートナーサイトの調査員は、これらの原則に従ってデータ管理を担当します。 研究者は、MRIイメージングデータ（デジタル：DICOM）、バイオサンプル（血液）、バイオサンプルの分析からの生物学的データ（デジタル：血漿タンパク質/ペプチド/ペプチド、RNA、メタボライト、およびその他の分子）の生物学的データを収集および処理し、コンピューター化された（デジタル：オフラインおよびオンラインコレクション）およびペーパーアンドペーパーアンドペーパーとインタビューのデータ。 Fairsharing.orgに続く研究の説明とメタデータにより、データが検索可能になります 慣習。 オープンなアクセシビリティとデータの再利用は、ほとんどのデータの繊細な個人的性質と、原則的な非匿名性の特性によって複雑になります。 MRIデータの。 参加者の同意書は、データ使用およびアクセス委員会（DUAC）の監督の下で、第45条GDPRに基づいて、欧州連合および欧州連合および妥当性の決定を伴う欧州連合および国内の協力者との仮名化されたデータとバイオサンプルの共有を許可します。 すべての匿名化されたデータは、公開時またはプロジェクトの終了後2年後に公開預金（特にOSF）を通じて公然とアクセスでき、研究の完了時に少なくとも10年間アクセス可能なままになります。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Frédérique M.W Maas, MSc
- 電話番号：+49 155 1060 7971
- メール：Frederique.Maas@lir-mainz.de
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Raffael Kalisch, Prof. Dr.
- 電話番号：+49 (0)6131 178419
- メール：raffael.kalisch@lir-mainz.de
研究場所
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Zürich、スイス、CH-8032
- University Zurich (UZH)
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コンタクト：
- Sebastian Hachenberg, MSc
- 電話番号：+41782205508
- メール：Sebastian.hachenberg@bli.uzh.ch
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コンタクト：
- Flurin Cathomas, PD Dr.
- 電話番号：+41 44 384 34 35
- メール：flurin.cathomas@pukzh.ch
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Rhineland-Palatinate
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Mainz、Rhineland-Palatinate、ドイツ、55131
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (UM)
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コンタクト：
- Oliver Tüscher, Prof. Dr.
- 電話番号：+49 6131 17-7336
- メール：tuescher@uni-mainz.de
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コンタクト：
- Raffael Kalisch, Prof. Dr.
- 電話番号：+40 6131 17-8419
- メール：rkalisch@uni-mainz.de
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Warsaw、ポーランド、00-927
- University of Warsaw
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コンタクト：
- Julian Mituniewicz, MSc
- 電話番号：+48 792850370
- メール：j.mituniewicz@student.uw.edu.pl
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コンタクト：
- Dorota Kobylińska, Dr.
- 電話番号：+48604587229
- メール：dorotak@psych.uw.edu.pl
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：（次のすべての基準を満たす参加者は、研究への登録のために考慮されます）
- 精神障害の診断の欠如。
- 大学生。
- GHQ-28> 20
- 3つ以上の不利なライフイベントACC。過去のLEリストに
- Beckうつ病インベントリ（BDI）≤14およびコロンビアと自殺の重症度評価尺度（C-SSRS）≤1。
- 18歳から25歳
- 研究の性格と個々の結果を理解する参加者の能力（MMSE Folstein> 28）
- 参加者のインフォームドコンセントに署名および日付を付けられた
除外基準：（次の基準のうち1つを提示する参加者は、研究に登録されません）
- M.I.N.I.によって決定された重度の精神障害の生涯および現在の診断診断インタビュー。
- 脳損傷または神経発達障害の既知の歴史。
- 神経変性障害の証拠（例：パーキンソン）。
- 多発性または重要な臓器（特に。 肝臓または腎）機能障害またはマニフェスト糖尿病または薬物乱用（特に。 アルコール）。
- 腎不全（クレアチニン - クリアランス<60ml/min）、最近（<3か月<3か月）などのメトホルミンに対する禁忌（例： 心筋梗塞または脳卒中）。
- 医学的に受け入れられている避妊薬（すなわち、体系的な避妊薬、ダイアフラム、精神薬を伴うコンドーム、性的禁欲、性的禁欲）を実践していない出産年齢の女性、および研究後2年間、および陰性妊娠検査（血清または尿）を提示しない。
- 研究薬、同様の化学構造を持つ薬物、または研究薬の医薬品形式に存在する賦形剤に対する過敏症の履歴。
- 糖尿病2型（実験操作への干渉が発生する）
- 本研究中または過去3か月以内に薬物を採用している他の研究への参加。
- 抗糖尿病、減量、または精神活性薬または物質の現在の使用。
- ペースメーカー、移植された医療ポンプ、埋め込まれた心臓カテーテルまたは急性または不安定な心臓病（狭心症）。
- 頭蓋内インプラント（動脈瘤クリップ、シャント、刺激装置、co牛インプラントまたは電極）または除去できない頭部または頭の内側またはその近くのその他の金属オブジェクト。
- 閉所恐怖症またはMRIへの別の禁忌。
- ドイツ語のスキルが不十分です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：メトホルミン
メトホルミンは、研究サンプルの血液脳関門の完全性の個人間変動を強化するために、実験ツールとして使用されます。
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メトホルミン介入は、12週間の期間に採取された自己管理カプセルになります。4週間の用量増加。 1週目と第2週500 mgは1日1回、3番目と4週目500mgは1日2回。
8週間、全量投与（1日2回850 mg）。
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボは、コントロール介入として与えられます。
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この介入は、自己管理されたプラセボカプセルになります
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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「早期フォローアップ」研究段階での平均ストレッサー反応性（SR）スコア
時間枠：登録後の13週目から（T4）登録後24週目まで（T6）
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SRは、ストレッサー曝露（E）とメンタルヘルスの問題（P）の間のサンプルの規範的関係からの個人の残留偏差です。
正の残差は、規範的なE-P関係に基づいて、予想よりもメンタルヘルスの問題を示します。
負の残留（負のSRスコア）は、予想よりもメンタルヘルスの問題が少ないことを示します。
したがって、SRは個人の回復力の逆の連続的な発現です。
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登録後の13週目から（T4）登録後24週目まで（T6）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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T0およびT3でのニューロイメージングで評価された、全脳の血液脳関門の完全性
時間枠：登録後1週目（T0）、実験操作段階の前、登録後12週目（T3）、実験操作段階の終わりに
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擬似連続ASL（PCASL）MRI配列を使用して、BBBの完全性（血液から脳組織への逆脳平均水為替レート（KW））を推定します。
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登録後1週目（T0）、実験操作段階の前、登録後12週目（T3）、実験操作段階の終わりに
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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「フォローアップ全体」研究段階での平均ストレッサー反応性（SR）スコア
時間枠：登録後の13週目（T4）から、登録後（T9）後36週目まで。
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SRは、ストレッサー曝露（E）とメンタルヘルスの問題（P）の間のサンプルの規範的関係からの個人の残留偏差です。
正の残差は、規範的なE-P関係に基づいて、予想よりもメンタルヘルスの問題を示します。
負の残留（負のSRスコア）は、予想よりもメンタルヘルスの問題が少ないことを示します。
したがって、SRは個人の回復力の逆の連続的な発現です。
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登録後の13週目（T4）から、登録後（T9）後36週目まで。
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Raffael Kalisch, Prof. Dr.、Leibniz Institute for Resilience Research gGmbH (LIR)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Kalisch R, Muller MB, Tuscher O. A conceptual framework for the neurobiological study of resilience. Behav Brain Sci. 2015;38:e92. doi: 10.1017/S0140525X1400082X. Epub 2014 Aug 27.
- Shao X, Ma SJ, Casey M, D'Orazio L, Ringman JM, Wang DJJ. Mapping water exchange across the blood-brain barrier using 3D diffusion-prepared arterial spin labeled perfusion MRI. Magn Reson Med. 2019 May;81(5):3065-3079. doi: 10.1002/mrm.27632. Epub 2018 Dec 18.
- Cathomas F, Holt LM, Parise EM, Liu J, Murrough JW, Casaccia P, Nestler EJ, Russo SJ. Beyond the neuron: Role of non-neuronal cells in stress disorders. Neuron. 2022 Apr 6;110(7):1116-1138. doi: 10.1016/j.neuron.2022.01.033. Epub 2022 Feb 18.
- Vennin C, Hewel C, Todorov H, Wendelmuth M, Radyushkin K, Heimbach A, Horenko I, Ayash S, Muller MB, Schweiger S, Gerber S, Lutz B. A Resilience Related Glial-Neurovascular Network Is Transcriptionally Activated after Chronic Social Defeat in Male Mice. Cells. 2022 Oct 27;11(21):3405. doi: 10.3390/cells11213405.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- NEURON_RV-064 - PHASR-PP
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ANALYTIC_CODE
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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