Rollen til blod-hjerne-barrieren i stressmotstand: Undersøker nye veier mot farmakologisk forsterkning av stressmotstandskraft (PHASR-PP)

Studiedesign

Prospektiv, randomisert, parallellgruppe, placebokontrollert, dobbeltblind, multisenters eksperimentell studie for å undersøke forholdet mellom individuell variasjon i BBB-integritet og individuell variasjon i stressmotstand hos unge sunne voksne til deltakere i risiko for stressrelaterte psykiske problemer, og benyttet seg av en 12-uker (Eksperimentell manipulasjon). Studien for en deltaker vil være 36 uker totalt. Deltakerne vil bli vurdert på tre forskjellige studiesteder (dvs. Mainz, Tyskland, Zürich, Sveits, Warszawa, Polen).

Studien er delt inn i 10 faser på 4 uker hver, og har følgende studiestrømning og intervensjonsordning:

• Screeningfase: Potensielle deltakere vil bli vist og vurdert for valgbarhet. Hvis kvalifisert, vil informert samtykke bli innhentet.
• Tidspunkt T0, uke 1 - Baseline: Medisinsk undersøkelse, blodprøvetaking, randomisering, neuroimaging, spørreskjemaer, distribusjon av studiemedisin. Start på online overvåking av stressoreksponering og mental helse, som deltakerne vil utføre hver fjerde uke (tidspunkter T0 til T9), gjennom hele studien.
• Tidspunkter T0 til T3, uke 1 - 12 - Eksperimentell manipulasjonsfase: Fire ukers doseøkning (T0 til T1), dvs. første og andre uke 500 mg en gang daglig, tredje og fjerde uke 500 mg to ganger daglig. Fulldoseadministrasjon (850 mg to ganger daglig) i åtte uker (T1 til T3).
• Tidspunkt T3, uke 12 - Slutt på eksperimentell manipulasjon: Medisinsk undersøkelse, blodprøvetaking, neuroimaging og spørreskjemaer. Bivirkning (AE) overvåking.
• Tidspunkter T4 til T9, uke 12 til 36-Oppfølging: atskilt i tidlig (T4 til T6) og sent (T7 til T9) oppfølgingsperiode.
• Tidspunkt T9, uke 36 - Slutt på oppfølgingen: Medisinsk undersøkelse, blodprøvetaking, spørreskjemaer og AE -overvåking.

Utfallsmål

Stressmotstandskraft kvantifiseres som omvendt stressorreaktivitet (SR). Kortsiktig stressmotstand er den gjennomsnittlige inverse SR-poengsummen i de 12 ukene etter den eksperimentelle manipulasjonsfasen (Online Monitoring Time Points T4 til T6). Langvarig stressmotstand er den gjennomsnittlige inverse SR-poengsummen i de 24 ukene etter den eksperimentelle manipulasjonsfasen (tidspunkter T4 til T9). SR beregnes som et individs avvik (gjenværende) fra en regresjon av psykiske helseproblemer [z-standardisert sumspoeng for angst og depresjonssymptomer, som vurdert med pasienthelse-spørreskjemaet-angst og depresjonsskala (PHQ-ADS) under online overvåking] på stresseksponering [z-scored sum av forekomster av alle daglige haskor) DH) (MIMIS) Under online overvåking] i studieutvalget.

Hel-hjerne BBB-integritet kvantifiseres som omvendt vannvekslingshastighet (KW) fra blod til hjernevev (BBB permeabilitet), som vurdert med neuroimaging før (tidspunkt T0) og etter den eksperimentelle manipulasjonsfasen (tidspunkt T3).

Beregne SR -poengsummen

For å bygge SR-poengsum beregnes for det første at stressoreksponeringspoengene E beregnes for hvert fire-ukentlig overvåkningspunkt etter T0 (T1 til T9) som den Z-scorede summen av forekomster av alle daglige problemer (DHS), vurdert med MIMIS. Livshendelse (LE) forekomst, vurdert med en liste over livshendelser, forventes å være sjeldnere enn DH-forekomst, men, hvis rapportert, forventes å korrelere med DH-forekomst. Dette vil bli brukt til å bekrefte gyldigheten av den DH-baserte E-poengsummen. For hvert overvåkingstidspunkt beregnes også et psykisk helseproblem P-poeng som den z-standardiserte sumspoengene for angst- og depresjonssymptomer, som vurdert med PHQ-ADS. For å kvantifisere hvor sterkt deltakernes psykiske helseproblemer forholder seg til eksponering for stressor, beregner forskerne deretter forholdet mellom E og P i analyseprøven for en gitt studiefase ved å montere en lineær blandet modell for å forutsi P av E over alle inkluderte deltakere og overvåke tidspunkter TX, med tilfeldige skråninger og avskjæringer for deltakere. E-P-regresjonslinjen bestemmes deretter av estimatene for faste effekt for EP-skråningen og avskjæringen og fungerer som det normative E-P-forholdet for analyseprøven over studiefasen av interesse. Formen for regresjon som forklarer mest varians i P (lineær eller kvadratisk) vil bli brukt. Ved hver TX vil deltakernes individuelle E-score bli lagt inn i den normative E-P-linjeligningen, noe som gir oss sin forventede P-poengsum når vi antar normal stressoraktivitet. SR -poengsummen er individets gjennomsnittlige rester på regresjonslinjen for studiefasen av interesse.

Måling av BBB -integritet

En pseudo-kontinuerlig ASL (PCASL) MR-sekvens vil bli brukt til å estimere BBB-permeabilitet. Ved å lese ut PCASL-signaler ved forskjellige forsinkelser etter merking (PLD) under forskjellige diffusjonsgradienter, kan perfusjonssignaler i kapillær- og hjernevev estimeres pålitelig og deretter montert i en modell for å estimere vannutvekslingen (KW) fra blod til hjernevev, en indeks som kvantifiserer BBB-permeabilitet. Analyse vil bruke en verktøykasse levert av sekvensutvikleren (http://loft-lab.org/index-5.html) og inkluderer bildekonstruksjon, forbehandling (bevegelseskorrigering, koregistrering, hodeskalle-stripping) og KW-modellering. Hele hjerne gjennomsnittlige KW-verdier som kvantifiserer den generelle BBB-permeabiliteten vil bli beregnet. BBB -integritet kvantifiseres som omvendt permeabilitet.

Ytterligere utfallstiltak

For ytterligere utforskende analyser vil blodprøver bli tatt og brukt til å bestemme blodbaserte molekylære og cellulære markører av immunsystem, metabolsk og BBB-funksjon (inkludert proteiner, peptider, RNA, metabolitter). I disse tilleggsanalysene vil BBB-integritet bli vurdert ved bruk av både blodbaserte biomarkører og regionale neuroimaging-tiltak (spesielt hippocampus, ventral striatum og prefrontal cortex), og assosiasjonen av immunologiske kovariater med BBB-integritet og stressmotstand. Videre vil sosiodemografiske og psykososiale variabler bli vurdert via spørreskjema og testet for deres tilknytning til BBB-integritet og stressmotstand.

Prøvestørrelse

Fordi assosiasjonen av BBB-funksjon hos stressoreksponerte individer som er utsatt for stressrelaterte psykiske helseproblemer med stressmotstand (omvendt SR-poengsum) aldri har blitt undersøkt, baserer forskerne sin kraftberegning for det primære endepunktet på følsomheten for å oppdage en middels effektstørrelse på Cohens D = 0.3. Med en kraft på 0,8, en tosidig alfa-nivå på 0,05, og en lineær blandet modell med åtte prediktorvariabler (3 variabler av interesse og 5 kovariater), er n = 109 deltakere nødvendig. Når vi tar hensyn til 10% utmattelse, er vårt mål å rekruttere et totalt antall 122 deltakere (61 i hver gruppe).

Strategier for datahåndtering og formidling av resultater

Datainnsamling og datahåndtering vil bli utført i samsvar med prinsippene i erklæringen om Helsingfors (1996) og relevante nasjonale og regionale forskrifter og vil bare følge studieprotokoller godkjent av den regionale etiske komiteen på hvert partnernettsted/land. Etterforskeren på hvert partnernettsted vil være ansvarlig for datahåndtering i samsvar med disse prinsippene. Etterforskerne vil samle inn og behandle MR-avbildningsdata (digital: DICOM), Biosamples (blod), biologiske data fra analysen av biosamples (digitale: konsentrasjoner av plasmaproteiner/peptider, RNA, metabolitter og andre molekyler), og datastyr (digital (offline og online samling) og papir-og-papir-og-pink-pank-pank-pank-pank-pank-pank-pank-pink. Data vil bli funnet å finne med en studiebeskrivelse og metadata etter fairsharing.org konvensjoner. Åpen tilgjengelighet og gjenbruk av data kompliseres av den sensitive personlige naturen til de fleste data og den prinsipielle ikke-anonymiserbarheten, spesielt. av MR -data. Deltakernes samtykkeskjemaer vil tillate deling av pseudonymiserte data og biosamples blant nettstedene og med samarbeidspartnere i EU og land med en tilstrekkelighetsavgjørelse i henhold til artikkel 45 GDPR, under tilsyn av en databruk og tilgangskomité (DUAC). Alle anonymiserte data vil bli gjort åpent tilgjengelige gjennom offentlige depositarer (spesielt OSF) etter publisering eller sist to år etter avslutningen av prosjektet og vil forbli tilgjengelig i minst ti år etter fullføring av studien.