Rollen af ​​blod-hjerne-barrieren i stressbestandighed: Undersøgelse af nye veje mod farmakologisk forøgelse af stressbestandighed (PHASR-PP)

Undersøgelsesdesign

Prospektiv, randomiseret, parallel-gruppe, placebokontrolleret, dobbeltblind, multicenter-eksperimentel undersøgelse for at undersøge forholdet mellem individuel variation i BBB-integritet og individuel variation i stressresilien i unge sunde voksne deltagere i fare for stressrelaterede mentale sundhedsmæssige problemer, hvilket gør brug af en 12-ugers oral administration af metformin (850 mg to gange dagligt i fuld dosis) som et eksperimentelt redskab til at forbedre individuel variation i BBEES manipulation). Undersøgelsens varighed for en deltager vil være i alt 36 uger. Deltagerne vurderes på tre forskellige undersøgelsessteder (dvs. Mainz, Tyskland, Zürich, Schweiz, Warszawa, Polen).

Undersøgelsen er opdelt i 10 faser på 4 uger hver og har følgende undersøgelsesstrøm og interventionsordning:

• Screeningsfase: Potentielle deltagere vil blive screenet og vurderet for støtteberettigelse. Hvis der er berettiget, opnås informeret samtykke.
• Tidspunkt T0, uge ​​1 - Baseline: Medicinsk undersøgelse, blodprøveudtagning, randomisering, neuroimaging, spørgeskemaer, distribution af undersøgelsesmedicin. Start af onlineovervågning af stressoreksponering og mental sundhed, som deltagerne udfører hver fjerde uge (tidspunkter T0 til T9) i hele undersøgelsen.
• Tidspunkter T0 til T3, uge ​​1 - 12 - Eksperimentel manipulationsfase: Fire ugers dosisforøgelse (T0 til T1), dvs. første og anden uge 500 mg en gang dagligt, tredje og fjerde uge 500 mg to gange dagligt. Fuld dosisadministration (850 mg to gange dagligt) i otte uger (T1 til T3).
• Tidspunkt T3, uge ​​12 - End of Experimental Manipulation: Medical eksamen, blodprøvetagning, neuroimaging og spørgeskemaer. Bivirkning (AE) overvågning.
• Tidspunkter T4 til T9, uge ​​12 til 36-Opfølgning: adskilt i tidligt (T4 til T6) og sent (T7 til T9) opfølgningsperiode.
• Tidspunkt T9, uge ​​36 - Slut på opfølgning: Medicinsk eksamen, blodprøvetagning, spørgeskemaer og AE -overvågning.

Resultatmålinger

Stress Resilience kvantificeres som Inverse Stressor Reactivity (SR). Kortvarig stressresilience er den gennemsnitlige inverse SR-score i de 12 uger efter den eksperimentelle manipulationsfase (online overvågningstidspunkt T4 til T6). Langvarig stressresilience er den gennemsnitlige inverse SR-score i de 24 uger efter den eksperimentelle manipulationsfase (tidspunkter T4 til T9). SR is calculated as an individual's deviation (residual) from a regression of mental health problems [z-standardized sum score of anxiety and depression symptoms, as assessed with the Patient Health Questionnaire - Anxiety and Depression Scale (PHQ-ADS) during online monitoring] on stressor exposure [z-scored sum of occurrences of all daily hassles (DHs), as assessed with the Mainz Inventory of Microstressors (MIMIS) during online monitoring] in Undersøgelsesprøven.

Hele-hjerne BBB-integritet kvantificeres som omvendt hele hjernevandsvalueringskurs (KW) fra blod til hjernevæv (BBB-permeabilitet), som vurderet med neuroimaging før (tidspunktet T0) og efter den eksperimentelle manipulationsfase (tidspunktet T3).

Beregning af SR -score

For at opbygge SR-score beregnes Stressor-eksponeringsresultatet for først for hver fire ugers overvågningstidspunkt efter T0 (T1 til T9) som den Z-scorede sum af forekomster af alle daglige besvær (DHS), vurderet med mimis. Life Event (LE) forekomst, vurderet med en liste over liv-begivenheder, forventes at være mindre hyppig end DH-forekomst, men hvis det rapporteres, forventes at korrelere med DH-forekomst. Dette vil blive brugt til at bekræfte gyldigheden af ​​den DH-baserede E-score. For hvert overvågningstidspunkt beregnes et psykisk sundhedsmæssigt score P også som den Z-standardiserede sum-score for angst og depression symptomer, som vurderet med PHQ-ADS. For at kvantificere, hvor stærkt deltagernes mentale sundhedsmæssige problemer relaterer til stressoreksponering, beregner forskerne derefter forholdet mellem E og P i analyseprøven for en given undersøgelsesfase ved at montere en lineær blandet model til at forudsige P med E over alle inkluderede deltagere og overvågning af tidspunkter TX, med tilfældige skråninger og afskærmninger for deltagere. E-P-regressionslinjen bestemmes derefter af de faste effektestimater for EP-hældningen og aflytningen og fungerer som det normative E-P-forhold til analyseprøven over undersøgelsesfasen af ​​interesse. Formen af ​​regression, der forklarer mest varians i P (lineær eller kvadratisk), vil blive brugt. På hver TX vil deltagernes individuelle E-scoringer blive indtastet i den normative E-P-linje ligning, hvilket giver os deres forventede P-score, når de antager normal stressorreaktivitet. SR -score er individets gennemsnitlige resterende på regressionslinjen for undersøgelsesfasen af ​​interesse.

Måling af BBB -integritet

En pseudo-kontinuerlig ASL (PCASL) MR-sekvens vil blive brugt til at estimere BBB-permeabilitet. Ved at læse PCASL-signaler på forskellige eftermærkningsforsinkelser (PLD) under forskellige diffusionsgradienter, kan perfusionssignaler i kapillær- og hjernevæv pålideligt estimeres og derefter monteres til en model for at estimere vandudvekslingskursen (KW) fra blod til hjernevæv, et indeks, der kvantificerer BBB-permeabilitet. Analyse bruger en værktøjskasse leveret af sekvensudvikleren (http://loft-lab.org/index-5.html) og inkluderer billedopbygning, forarbejdning (bevægelseskorrektion, coregistration, kraniumstripping) og KW-modellering. I gennemsnit af hele hjerne er KW-værdier, der kvantificerer den samlede BBB-permeabilitet, blive beregnet. BBB -integritet kvantificeres som omvendt permeabilitet.

Yderligere resultatmål

For yderligere efterforskningsanalyser vil blodprøver blive udtaget og anvendt til at bestemme blodbaserede molekylære og cellulære markører af immunsystem, metabolisk og BBB-funktion (inklusive proteiner, peptider, RNA'er, metabolitter). I disse yderligere analyser vurderes BBB-integritet ved anvendelse af både blodbaserede biomarkører og regionale neuroimaging-foranstaltninger (især hippocampus, ventral striatum og prefrontal cortex), og forbindelsen af ​​immunologiske covariater med BBB-integritet og stress-modstandsdygtighed vil også overvejes. Yderligere vurderes socio-demografiske og psykosociale variabler via spørgeskema og testes for deres tilknytning til BBB-integritet og stressbestilling.

Prøvestørrelse

Fordi Association of BBB-funktionen hos stresseksponerede individer, der er i fare for stressrelaterede mentale sundhedsmæssige problemer med stressresilience (inverse SR-score), aldrig er blevet undersøgt, baserer forskerne deres effektberegning for det primære slutpunkt på følsomheden til at detektere en medium effektstørrelse af Cohens D = 0,3. Med en effekt på 0,8, en tosidet alfa-niveau på 0,05 og en lineær blandet model med otte prediktorvariabler (3 variabler af interesse og 5 covariater), er n = 109 deltagere nødvendige. Under hensyntagen til 10% slid er vores mål at rekruttere et samlet antal på 122 deltagere (61 i hver gruppe).

Strategier til databehandling og formidling af resultater

Dataindsamling og datastyring vil blive gennemført i overensstemmelse med principperne i erklæringen om Helsinki (1996) og relevante nationale og regionale regler og vil kun følge studieprotokoller, der er godkendt af det regionale etiske udvalg på hvert partnersted/land. Undersøgeren på hvert partnerwebsted er ansvarlig for datastyring i overensstemmelse med disse principper. Undersøgere vil indsamle og behandle MR-billeddannelsesdata (Digital: DICOM), biosamples (blod), biologiske data fra analysen af ​​biosamples (digitale: koncentrationer af plasmaproteiner/peptider, RNA'er, metabolitter og andre molekyler) og computeriseret (digital: offline og online samling) og papir-og-pencil (analoge) spørgeskema og interview. Data vil blive fundet med en undersøgelsesbeskrivelse og metadata efter fairsharing.org konventioner. Open tilgængelighed og data om data kompliceres af den følsomme personlige karakter af de fleste data og den principielle ikke-anonymiserbarhed Esp. af MR -data. Formular for deltagernes samtykke tillader deling af pseudonymiserede data og biosamples mellem webstederne og med samarbejdspartnere i Den Europæiske Union og lande med en tilstrækkelighedsafgørelse i henhold til artikel 45 GDPR, under opsyn af en databrugs- og Access -udvalg (DUAC). Alle anonymiserede data vil blive åbent tilgængelige via offentlige aflejringer (især OSF) efter offentliggørelse eller i de seneste to år efter projektets afslutning og vil forblive tilgængelig i mindst ti år efter afslutningen af ​​undersøgelsen.