Veri-aivoesteen rooli stressin kestävyydessä: uusien reittien tutkiminen kohti stressin kestävyyden farmakologista lisäämistä (PHASR-PP)

Tutkimussuunnittelu

Prospektiiviset, satunnaistetut, rinnakkaisryhmät, lumelääkekontrolloidut, kaksoissokkoutetut, monikeskuksen kokeelliset tutkimukset tutkiakseen BBB: n eheyden yksilöllisten variaatioiden välistä suhdetta ja stressin kestävyyden yksilöllistä variaatiota stressiin liittyvien mielenterveysongelmien riskissä, mikä hyödyntää 12 viikon suun suun kautta tapahtuvaa suuhun (850 mg: n integraatiota päivittäin) (kokeilulainen integroidus) (kokeilulainen integroidus). manipulointi). Osallistujan tutkimuksen kesto on yhteensä 36 viikkoa. Osallistujia arvioidaan kolmessa eri tutkimuspaikassa (ts. Mainz, Saksa, Zürich, Sveitsi, Varsova, Puola).

Tutkimus on jaettu kymmeneen vaiheeseen 4 viikkoa, ja sillä on seuraava tutkimusvirta- ja interventiojärjestelmä:

• Seulontavaihe: potentiaaliset osallistujat seulotaan ja arvioidaan kelpoisuuden saavuttamiseksi. Jos saadaan kelpoinen, tietoinen suostumus saadaan.
• Aikapiste T0, viikko 1 - Perustaso: Lääketieteellinen tutkimus, verinäytteet, satunnaistaminen, neurokuvaus, kyselylomakkeet, tutkimuslääkkeen jakautuminen. Stressitekijöiden altistumisen ja mielenterveyden online -seurannan aloittaminen, jotka osallistujat suorittavat joka neljäs viikko (aikapisteet T0 - T9) koko tutkimuksen ajan.
• Aikapisteet T0 - T3, viikko 1 - 12 - Kokeellinen manipulointivaihe: Neljä viikkoa annoksen lisäys (T0 - T1), ts. Ensimmäisen ja toisen viikon 500 mg kerran päivässä, kolmas ja neljäs viikko 500 mg kahdesti päivässä. Täysiannoksen antaminen (850 mg kahdesti päivässä) kahdeksan viikon ajan (T1-T3).
• Aikapiste T3, viikko 12 - Kokeellisen manipuloinnin loppu: Lääketieteellinen tutkimus, verinäytteet, neurokuvaus ja kyselylomakkeet. Haittavaikutuksen (AE) seuranta.
• Aikapisteet T4-T9, viikko 12-36-seuranta: erotettu varhaiseen (T4-T6) ja myöhään (T7-T9) seurantajakso.
• Aikapiste T9, viikko 36 - Seurannan loppu: Lääketieteellinen tutkimus, verinäytteet, kyselylomakkeet ja AE -seuranta.

Lopputulokset

Stressin joustavuus kvantifioituu käänteisenä stressitekorin reaktiivisuutena (SR). Lyhytaikainen stressin kestävyys on keskimääräinen käänteinen SR-pistemäärä 12 viikossa kokeellisen manipulointivaiheen jälkeen (online-valvontapisteet T4-T6). Pitkäaikainen stressin kestävyys on keskimääräinen käänteinen SR-pistemäärä 24 viikossa kokeellisen manipulointivaiheen jälkeen (ajankohdat T4-T9). SR lasketaan yksilön poikkeamana (jäännös) mielenterveysongelmien regressiosta [Z-standardisoitu ahdistuksen ja masennuksen oireiden summapisteet, kuten potilaiden terveyskysely-ahdistus ja masennusasteikko (PHQ-ADS) on online-seurannan aikana] stressitekijöiden altistumisesta [Z-pisteytetty summa kaikkien päivittäisten haukkojen (DHS) ollessa (DHS), joka on verkossa. Tutkimusnäytteessä.

Koko aivojen BBB-eheys kvantifioidaan käänteisenä kokonaisen aivon vedenvaihtotaajuutena (KW) verestä aivokudokseen (BBB: n läpäisevyys), sellaisena kuin se on arvioitu neurokuvauksella ennen (aikapiste T0) ja kokeellisen manipulointivaiheen jälkeen (ajankohta T3).

SR -pistemäärän laskeminen

SR-pistemäärän rakentamiseksi ensinnäkin stressitekijän altistumispiste E lasketaan jokaiselle neljän viikon seurantajaksolle T0: n jälkeen (T1-T9) kaikkien päivittäisten vaippojen (DHS) z-pisteytettynä summana, joka on arvioitu MIMIS: llä. Elämätapahtuman (LE) esiintymisen, joka arvioidaan elämätapahtumien luettelolla, odotetaan olevan harvemmin kuin DH: n esiintyminen, mutta jos sitä ilmoitetaan, odotetaan korreloivan DH: n esiintymisen kanssa. Tätä käytetään DH-pohjaisen E-pistemäärän pätevyyden vahvistamiseen. Jokaiselle seurantajaksolle mielenterveysongelma-pisteet P lasketaan myös Z-standardisoiduna ahdistuksen ja masennuksen oireiden pistemääräksi, kuten PHQ-ADS: llä arvioidaan. Määrittääkseen, kuinka voimakkaasti osallistujien mielenterveysongelmat liittyvät stressitekijöiden altistumiseen, tutkijat laskevat sitten E: n ja P: n välisen suhteen analyysinäytteessä tietylle tutkimusvaiheelle sovittamalla lineaarinen sekoitettu malli P: n ennustamiseksi kaikissa osallistujissa ja seuranta -ajankohdissa TX, satunnaisten kaltevuuksien ja osallistujien sieppausten kanssa. E-P-regressioviiva määritetään sitten EP-kaltevuuden kiinteiden vaikutusarvioiden avulla ja sieppataan ja toimii analyysinäytteen normatiivisena E-P-suhteena mielenkiinnon kohteena olevassa tutkimusvaiheessa. Käytetään regressiomuotoa, joka selittää suurimman osan P: ssä (lineaarinen tai neliömäinen). Jokaisessa TX: ssä osallistujien yksittäiset E-pisteet syötetään normatiiviseen E-P-linjayhtälöön, mikä antaa meille odotetun P-pistemäärän olettaen normaalin stressin reaktiivisuuden. SR -pistemäärä on yksilön keskimääräinen jäännös kiinnostavan tutkimusvaiheen regressioviivalle.

BBB: n eheyden mittaaminen

BBB: n läpäisevyyden arvioimiseksi käytetään pseudo-pysyvää ASL (PCASL) -sekvenssiä. Lukemalla PCASL-signaaleja erilaisissa leimaamisen jälkeisissä viiveissä (PLD) erilaisilla diffuusiogradienteilla, perfuusiosignaalit kapillaari- ja aivokudoksissa voidaan arvioida luotettavasti ja siten sovittaa malliin vedenvaihdon (KW) arvioimiseksi verestä aivokudokseen, indeksi kvantifioi BBB: n läpäisevyys. Analyysi käyttää sekvenssikehittäjän tarjoamaa työkalupakkia (http://loft-lab.org/index-5.html) ja sisältää kuvan rekonstruoinnin, esikäsittelyn (liikkeenkorjaus, ydingistraatio, kallo-stripping) ja KW-mallinnuksen. Koko aivojen keskiarvot KW-arvot lasketaan BBB: n kokonaisläpäisevyyden kvantifiointiin. BBB: n eheys määritetään käänteisenä läpäisevyytenä.

Lisätulosmittarit

Lisätutkimusanalyysejä varten otetaan verinäytteitä ja käytetään immuunijärjestelmän, metabolisen ja BBB-toiminnan veripohjaisten molekyyli- ja solumarkkereiden määrittämiseen (mukaan lukien proteiinit, peptidit, RNA: t, metaboliitit). Näissä lisäanalyyseissä BBB: n eheys arvioidaan käyttämällä sekä veripohjaisia ​​biomarkkereita että alueellisia neurokuvaustoimenpiteitä (esp. Lisäksi sosiodemografiset ja psykososiaaliset muuttujat arvioidaan kyselylomakkeen avulla ja testataan niiden yhteydenpidon suhteen BBB: n eheyteen ja stressin kestävyyteen.

Otoskoko

Koska BBB: n toiminnan assosiaatiota stressiä altistetuilla henkilöillä, joilla on stressiin liittyvien mielenterveysongelmien riski stressin joustavuudella (käänteinen SR-pistemäärä), ei ole koskaan tutkittu, tutkijat perustavat ensisijaisen päätetapahtuman tehonlaskelman herkkyydelle havaitakseen Cohenin d = 0,3: n keskikokoisen vaikutuksen. Voimalla 0,8, kaksipuolinen alfa-taso 0,05 ja lineaarinen sekoitettu malli, jossa on kahdeksan ennusttimuuttujaa (3 kiinnostavaa ja 5 muuttujaa), tarvitaan 109 osallistujaa. Kun otetaan huomioon 10%: n hankaaminen, tavoitteemme on rekrytoida kokonaismäärä 122 osallistujaa (jokaisessa ryhmässä 61).

Tietojen käsittelyä koskevat strategiat ja tulosten levittäminen

Tiedonkeruu ja tiedonhallinta suoritetaan Helsingin (1996) ja asiaankuuluvien kansallisten ja alueellisten määräysten julistuksen periaatteiden mukaisesti, ja ne noudattavat vain kunkin kumppanin alueen/maan alueellisen etiikan komitean hyväksymiä tutkimusprotokollia. Kunkin kumppanisivuston tutkija vastaa tiedonhallinnasta näiden periaatteiden mukaisesti. Tutkijat keräävät ja käsittelevät MRI-kuvantamistietoja (digitaalinen: DICOM), biosamplit (veri), biologiset tiedot biosamplien analyysistä (digitaaliset: plasmaproteiinien/peptidien, RNA: ien, metaboliitien ja muiden molekyylien pitoisuudet) sekä tietokonepohjaiset (digitaalinen: offline ja verkkokokoelma) sekä paperi- ja kevyt (analogi) kyselylomake ja haastattelutiedot. Tiedot tehdään tutkimuksen kuvauksella ja metatietoilla fairsharing.org: n jälkeen yleissopimukset. Useimpien tietojen arkaluontoinen henkilökohtainen luonne ja periaatteellisen nimettömyyden herkkä henkilökohtainen luonne on monimutkainen avoimen saavutettavuuden ja tietojen uudelleenkäyttö. MRI -tietoja. Osallistujien suostumuslomakkeet sallivat salanimillä tietojen ja biosamppien jakamisen sivustojen keskuudessa ja Euroopan unionin ja maiden yhteistyökumppaneiden kanssa GDPR: n 45 artiklan mukaisesti tiedonkäyttö- ja pääsykomitean (DUAC) valvonnassa. Kaikki nimettömät tiedot saadaan avoimesti saataville julkisten säilytysyhteisöjen (erityisesti OSF) kautta julkaisun jälkeen tai viimeisimmässä kahdessa vuodessa projektin päättymisen jälkeen ja ne ovat saatavana vähintään kymmenen vuoden ajan tutkimuksen päätyttyä.