Роль гематоэнцефалического барьера в устойчивости стресса: исследование новых путей в направлении фармакологического повышения устойчивости стресса (PHASR-PP)

Учебный дизайн

Prospective, randomized, parallel-group, placebo-controlled, double-blind, multi-center experimental study to investigate the relationship between individual variation in BBB integrity and individual variation in stress resilience in young healthy adult participants at risk for stress-related mental health problems, making use of a 12-week oral administration of Metformin (850 mg twice daily at full dose) as an experimental tool to enhance individual variation in BBB целостность (экспериментальная манипуляция). Продолжительность исследования для участника составит 36 недель. Участники будут оцениваться на трех разных местах исследования (т.е. Майнц, Германия, Цюрих, Швейцария, Варшава, Польша).

Исследование разделено на 10 этапов по 4 недели каждая и имеет следующую схему потока и вмешательства:

• Фаза скрининга: потенциальные участники будут проверены и оценены на получение права на участие. В случае получения права будет получено информированное согласие.
• Временный момент T0, неделя 1 - Базовая линия: медицинское обследование, выборка крови, рандомизация, нейровизуализация, анкеты, распределение препарата для изучения. Начало онлайн -мониторинга воздействия стрессора и психического здоровья, которое участники будут работать каждые четыре недели (моменты времени с T0 до T9), на протяжении всего исследования.
• МОФЕТЫ ВРЕМЕНИ T0 до T3, неделя 1-12 - Экспериментальная фаза манипуляции: четыре недели увеличения дозы (T0 до T1), то есть первая и вторая неделя 500 мг один раз в день, третья и четвертая неделя 500 мг два раза в день. Полный дозы (850 мг два раза в день) в течение восьми недель (T1 до T3).
• Временный момент T3, неделя 12 - Конец экспериментальной манипуляции: медицинское обследование, выборка крови, нейровизуализация и вопросники. Мониторинг неблагоприятных событий (AE).
• Временные моменты T4 до T9, с ​​12 по 36-й недели-Последующее наблюдение: разделен на ранний (от T4 до T6) и поздний (T7 до T9) периода наблюдения.
• Время T9, неделя 36 - Конец наблюдения: медицинское обследование, выборка крови, вопросники и мониторинг AE.

Показатели результата

Устойчивость стресса количественно определяется как обратная реактивность стрессора (SR). Краткосрочная устойчивость стресса-это средняя обратная оценка SR за 12 недель после фазы экспериментальной манипуляции (моменты времени мониторинга в Интернете T4 до T6). Долгосрочная устойчивость стресса является средней обратной оценкой SR за 24 недели после фазы экспериментальной манипуляции (моменты времени T4 до T9). SR is calculated as an individual's deviation (residual) from a regression of mental health problems [z-standardized sum score of anxiety and depression symptoms, as assessed with the Patient Health Questionnaire - Anxiety and Depression Scale (PHQ-ADS) during online monitoring] on stressor exposure [z-scored sum of occurrences of all daily hassles (DHs), as assessed with the Mainz Inventory of Microstressors (MIMIS) during online мониторинг] в исследовательской выборке.

Целостность ВВС в целом мозг определяется количественно как обратная скорость обмена водой всего мозга (кВт) от крови до ткани головного мозга (проницаемость BBB), как оценивалось с помощью нейровизуализации до (временного пункта T0) и после экспериментальной фазы манипуляции (момент времени T3).

Расчет оценки SR

Чтобы построить оценку SR, во-первых, показатель воздействия стрессора E рассчитывается на каждый четырехтечный момент времени мониторинга после T0 (T1 до T9) как Z-оцененная сумма случаев всех ежедневных проблем (DHS), оцениваемой с помощью MIMIS. Ожидается, что возникновение жизненного события (LE), оцениваемое с помощью списка событий жизни, будет менее частым, чем возникновение DH, но, если сообщается, ожидается, что он будет коррелировать с возникновением DH. Это будет использоваться для подтверждения обоснованности E-оценки на основе DH. Для каждого мониторинга времени мониторинга оценка проблемы с психическим здоровьем также рассчитывается как Z-стандартизированная сумма SUM-оценки и симптомов депрессии, как оценивается с помощью PHQ-AD. Чтобы количественно оценить, насколько сильно проблемы с психическим здоровьем участников связаны с воздействием стрессора, исследователи затем рассчитывают взаимосвязь между E и P в выборке анализа для данного этапа исследования, подгоняя линейную смешанную модель, чтобы предсказать P на E по всем включенным участникам и мониторинг времени мониторинга TX, со случайными наклонами и перехватами для участников. Линия регрессии E-P затем определяется оценками фиксированного эффекта для наклона EP и перехвата и служит нормативной зависимой E-P для образца анализа по сравнению с интересующей фазой исследования. Будет использоваться форма регрессии, которая объясняет большую часть дисперсии в P (линейно или квадратично). На каждом TX индивидуальные оценки E участников будут введены в нормативное уравнение линии E-P, что дает нам ожидаемый балл P, предполагая нормальную реактивность стрессора. Оценка SR является средним остатком индивидуума на линии регрессии для интересующей фазы исследования.

Измерение целостности BBB

Последовательность МРТ-псевдонтуции ASL (PCASL) будет использоваться для оценки проницаемости BBB. Считая сигналы PCASL в различных задержках после маркировки (PLD) при различных градиентах диффузии, перфузионные сигналы в тканях капиллярных и мозговых тканей могут быть надежно оценены и впоследствии включены в модель для оценки скорости обмена воды (кВт) от крови до ткани мозга, индекса, количественного проницаемости BBB. Анализ будет использовать инструментарий, предоставленный разработчиком последовательности (http://loft-lab.org/index-5.html) и включает в себя реконструкцию изображения, предварительную обработку (коррекция движения, CoreGistration, урезание черепа) и моделирование KW. Будет рассчитывается усредненные значения KW-значения KW, определяющие общую проницаемость BBB. Целостность BBB количественно определяется как обратная проницаемость.

Дополнительные показатели результата

Для дополнительного исследовательского анализа будут взяты образцы крови и использоваться для определения молекулярных и клеточных маркеров на основе крови иммунной системы, метаболической и BBB (включая белки, пептиды, РНК, метаболиты). В этих дополнительных анализах целостность BBB будет оцениваться с использованием как биомаркеров на основе крови, так и региональных мер нейровизуализации (особенно гиппокампа, вентрального стриатума и префронтальной коры), а также будет рассмотрена связь иммунологических ковариат с целостностью BBB и устойчивости к стрессу. Кроме того, социально-демографические и психосоциальные переменные будут оцениваться с помощью вопросника и протестированы на их связь с целостностью BBB и устойчивостью к стрессу.

Размер выборки

Поскольку ассоциация функции BBB у людей, подвергшихся воздействию стрессора, подвергающихся риску проблем психического здоровья, связанных с стрессом, с устойчивости стресса (обратная оценка SR) никогда не была исследована, исследователи основывают свой расчет мощности для первичной конечной точки на чувствительности, чтобы обнаружить размер среднего эффекта Cohen D = 0,3. С мощностью 0,8, двухстороннего альфа-уровня 0,05 и линейной смешанной модели с восемью предикторами (3 интересными переменными и 5 ковариатами), n = 109 участников необходимы. Принимая во внимание 10% истощения, наша цель состоит в том, чтобы набрать общее количество 122 участников (61 в каждой группе).

Стратегии обработки данных и распространения результатов

Сбор данных и управление данными будут проводиться в соответствии с принципами Декларации Хельсинки (1996) и соответствующих национальных и региональных правил и будут следовать только протоколам исследования, утвержденным Региональным комитетом по этике на каждом партнерском сайте/стране. Следователь на каждом партнерском сайте будет отвечать за управление данными в соответствии с этими принципами. Исследователи будут собирать и обрабатывать данные визуализации МРТ (Digital: DICOM), биосампы (кровь), биологические данные из анализа биозампов (цифровые: концентрации белков/пептидов в плазме, РНК, метаболитов и других молекул), а также компьютерные данные (цифровые: нелайн-коллекция) и документы (аналоговый) и интервью. Данные будут сделаны на поиске с описанием исследования и метаданных после FairSharing.org Конвенции. Открытая доступность и повторное использование данных осложняются конфиденциальным личным характером большинства данных и принципиальной неанонимизируемой esp. данных МРТ. Формы согласия участника позволят обмен псевдонимулизированными данными и биологическими путями между сайтами и с сотрудниками в Европейском Союзе и странах с адекватным решением в соответствии с статьей 45 GDPR под наблюдением Комитета по использованию и доступу данных (DUAC). Все анонимизированные данные будут сделаны открыто доступными через государственные вкладчики (в частности, OSF) после публикации или в течение последних двух лет после завершения проекта и останутся доступными в течение не менее десяти лет после завершения исследования.